Bezlotoxumab produjo resultados al abordar las necesidades personalizadas en la infección por Clostridioides Difficile (BEYOND)

La infección por Clostridioides difficile (CDI) es una infección emergente con un aumento de la prevalencia puntual por año según lo informado tanto para los Estados Unidos como para los países europeos. La evidencia actual sugiere que la CDI es una interacción compleja entre el huésped y el patógeno agresor donde la intervención del médico juega un papel fundamental. Aunque originalmente se concibió como una infección adquirida en el hospital, se reconoce cada vez más que muchos casos son adquiridos en la comunidad. Esto subraya la importancia del huésped en la patogenia de la CDI. Tradicionalmente se considera que la CDI se deriva de la transmisión oral directa de un huésped a otro en el entorno hospitalario. Sin embargo, una encuesta reciente en tres grandes hospitales de Gales que analizó el genoma completo de C.difficile aislado de 499 casos de diarrea positivos para glutamato deshidrogenasa (GDH) reveló que la gran mayoría de los aislamientos de C.difficile tenían diferentes secuencias de nucleótidos que sugieren contra la directa transmisión de un paciente a otro en la gran mayoría de los casos. La compleja interacción entre el huésped y el final de la infección por C.difficile está modulada por factores ambientales como el consumo de antibióticos, la ingesta de inhibidores de la bomba de protones y la hospitalización prolongada.

El principal criterio de valoración de todos los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de nuevos antimicrobianos dirigidos contra C.difficile es la respuesta clínica sostenida que se define como la combinación de la resolución de la infección al final del tratamiento sin ninguna recaída de CDI dentro de los primeros 40 días. Este criterio de valoración tiene como objetivo principal demostrar si los agentes recientemente desarrollados son superiores al comparador vancomicina en la minimización del riesgo de recaída. Sin embargo, los datos recientes superan la falta de mérito sustancial de este criterio de valoración, ya que muchos casos de CDI conllevan un peligro intrínseco de resultado desfavorable sin que esto se incorpore en los criterios de valoración de los ECA. Más precisamente, una tasa sustancial de pacientes muere después del final del tratamiento oral entre los días 12 y 40, probablemente como resultado de una disfunción orgánica emergente en el campo de la colitis CDI. Los datos epidemiológicos recientes provenientes de los Estados Unidos desafían aún más la forma tradicional de pensar sobre la CDI. Más precisamente, en una encuesta prospectiva de 30.326 pacientes se demostró que el riesgo de resultado desfavorable y muerte era mayor entre los pacientes infectados por primera vez que en los casos recidivantes. Esta encuesta informa que la mortalidad del primer caso de CDI puede llegar al 28%. Estos casos de CDI asociados con un resultado desfavorable que conduce a la cirugía y la hospitalización en una unidad de cuidados intensivos están asociados con un enorme costo que asciende a $34,149 por caso. Sorprendentemente, cuando se combinaron los datos de los dos ECA de registro de fidaxomicina, se mostró una reducción de la mortalidad por CDI en comparación con el tratamiento con vancomicina. Esta observación refuerza la creencia de que el mérito sustancial de los nuevos agentes no es prevenir la recaída de la CDI sino salvar vidas.

Los ECA fundamentales de fidaxomicina influyeron en el diseño de los estudios MODIFY de manera que los criterios de inclusión de estos estudios incluyeron no solo casos de infección por CDI de gravedad moderada sino también pacientes con alta probabilidad de recaída. La mitad de la población de pacientes incluidos tenía una edad igual o superior a 65 años y otra cuarta parte de los pacientes incluidos tenían antecedentes de al menos un episodio de CDI. En estos ensayos, los pacientes con CDI que recibieron tratamiento oral con metronidazol, vancomicina o fidaxomicina se asignaron al azar a una sola dosis de tratamiento adyuvante con placebo o el anticuerpo monoclonal dirigido a la toxina B de C.difficile bezlotoxumab, o el anticuerpo monoclonal dirigido a la toxina A de C.difficile. C.difficile actoxumab o ambos anticuerpos. Los resultados revelaron que el tratamiento con bezlotoxumab redujo considerablemente el riesgo de recaída, mientras que la ingesta de actoxumab no afectó el resultado clínico de la CDI. Sin embargo, no se analizó la eficacia del tratamiento con bezlotoxumab sobre otras variables de evolución desfavorable.

Un argumento principal en contra de los nuevos tratamientos dirigidos a C.difficile es el costo sustancial. Este argumento se basa en el hecho de que no existen herramientas que puedan discriminar entre pacientes con alto riesgo de resultados desfavorables que necesitan nuevos tratamientos y pacientes con bajo riesgo de resultados desfavorables que se beneficiarán del tratamiento estándar con vancomicina.

Para distinguir a estos pacientes, los investigadores introducen una puntuación que se denomina MÁS ALLÁ. En esta puntuación, los pacientes con CDI tienen una mayor probabilidad de un resultado desfavorable si cumplen alguno de los siguientes:

1. Puntaje genético para la susceptibilidad a CDI más de 53. La puntuación viene dada por la siguiente ecuación:

   (Portación del alelo C de rs12148744 x 27) - (portación del alelo C de rs714024 x 27) - (portación del alelo C de rs721059 x 29) + (portación del alelo T de rs4311028 x 33) - (portación del alelo A de rs62183547 x 25) + (transporte del alelo C de rs1128266 x 12) - (transporte del alelo T de rs4279595 x 17) + (transporte del alelo G de rs175006 x 11) + (transporte del alelo T de rs3859214 x 17) + ( transporte del alelo G de rs7222870 x 15) - (transporte del alelo G de rs5086600 x 9) + (transporte del alelo T de rs7240534 x 12) + (transporte del alelo G de rs20911172 x 11) - (transporte del alelo C de rs17680671 x 17) O

2. Puntuación proporcionada por la siguiente ecuación más de 9:

   [Hemoglobina <9,5 g/dl x 10] + [urea sérica >64,5 mg/dl x 14] + [interleucina-8 sérica >227 pg/ml x 19] - [portación del alelo G de rs2091172 x 17] O

3. Más de 3log10 de gammaproteobacteria o Enterobacteriaceae o Enterobacteriales en las heces