Bezlotoxumab ga resultater ved å imøtekomme personlige behov ved Clostridioides Difficile-infeksjon (BEYOND)

Clostridioides difficile-infeksjon (CDI) er en ny infeksjon med økt punktprevalens per år som rapportert både for USA og for europeiske land. Nåværende bevis tyder på at CDI er en kompleks interaksjon mellom verten og det fornærmende patogenet der legeintervensjon spiller en sentral rolle. Selv om det opprinnelig ble unnfanget å være en sykehuservervet infeksjon, blir det mer og mer anerkjent at mange tilfeller er lokalisert. Dette understreker betydningen av verten i patogenesen til CDI. CDI anses tradisjonelt å stamme fra den direkte orale overføringen fra en vert til en annen i sykehusmiljøet. En fersk undersøkelse i tre store sykehus i Wales som analyserte hele genomet C.difficile isolert fra 499 tilfeller av diaré som var positiv for glutamatdehydrogenase (GDH), avslørte imidlertid at det store flertallet av isolatene av C.difficile hadde forskjellige nukleotidsekvenser, noe som tyder mot direkte overføring fra en pasient til en annen i de aller fleste tilfeller. Den komplekse interaksjonen mellom verten og C.difficile som slutter til infeksjon, moduleres av miljøfaktorer som antibiotikaforbruk, inntak av protonpumpehemmere og langvarig sykehusinnleggelse.

Hovedendepunktet for alle randomiserte kliniske studier (RCT) av nye antimikrobielle midler rettet mot C.difficile er vedvarende klinisk respons som er definert som sammensetningen av oppløsningen av infeksjonen ved slutten av behandlingen uten tilbakefall av CDI innen de første 40 dagene. Dette endepunktet er hovedsakelig rettet mot å demonstrere om nyutviklede midler er overlegne i forhold til komparatoren vankomycin når det gjelder å minimere risikoen for tilbakefall. Nyere data overstiger imidlertid mangelen på vesentlig fortjeneste ved dette endepunktet, da mange tilfeller av CDI har en iboende fare for ugunstig utfall uten at dette er innlemmet i RCT-endepunktene. Mer presist dør en betydelig andel pasienter etter avsluttet oral behandling mellom dag 12 og 40, sannsynligvis som et resultat av voksende organdysfunksjon innen CDI-kolitt. Nyere epidemiologiske data fra USA utfordrer enda mer den tradisjonelle måten å tenke CDI på. Mer presist ble det i en prospektiv undersøkelse av 30 326 pasienter vist at risikoen for ugunstig utfall og død var større blant førstegangssmittede pasienter enn ved tilbakefall. Denne undersøkelsen rapporterer at dødeligheten fra det første CDI-tilfellet kan være så høy som 28 %. Disse tilfellene av CDI assosiert med et ugunstig resultat som fører til kirurgi og sykehusinnleggelse på en intensivavdeling er forbundet med en enorm kostnad som øker til $34 149 per sak. Overraskende når data fra de to registrerings-RCTene av fidaxomicin ble kombinert ble redusert CDI-dødelighet vist i forhold til komparatorbehandlingen med vankomycin. Denne observasjonen styrker troen på at den vesentlige fordelen med nye midler ikke er å forhindre tilbakefall av CDI, men i å redde liv.

De sentrale RCT-ene av fidaxomicin påvirket utformingen av MODIFY-studiene på en måte at inklusjonskriteriene for disse studiene omfattet ikke bare tilfeller av CDI-infeksjon av moderat alvorlighetsgrad, men også pasienter med høy sjanse for tilbakefall. Halvparten av den registrerte pasientpopulasjonen var i alderen lik eller over 65 år, og en annen fjerdedel av de registrerte pasientene hadde minst én episode med CDI. I disse studiene ble pasienter med CDI som fikk oral behandling med metronidazol, vancomycin eller fidaxomicin randomisert til én enkelt dose tilleggsbehandling med placebo eller det monoklonale antistoffet rettet mot toksinet B av C.difficile bezlotoxumab, eller det monoklonale antistoffet rettet mot toksinet A av C.difficile actoxumab eller begge antistoffer. Resultatene viste at bezlotoxumab-behandling reduserte risikoen for tilbakefall betraktelig, mens inntak av actoxumab ikke påvirket det kliniske resultatet av CDI. Effekten av bezlotoxumab-behandling på andre variabler med ugunstig utfall ble imidlertid ikke analysert.

Et hovedargument mot nye behandlinger rettet mot C.difficile er de betydelige kostnadene. Dette argumentet er basert på det faktum at det ikke finnes noen verktøy som kan skille mellom pasienter med høy risiko for ugunstig utfall som har behov for ny behandling fra pasienter med lav risiko fra ugunstig utfall som vil ha nytte av standard-of-care vankomycinbehandling.

For å skille disse pasientene, introduserer etterforskerne en skåre som kalles BEYOND. I denne poengsummen har pasienter med CDI økt sannsynlighet for ugunstig utfall hvis de møter noen av følgende:

1. Genscore for mottakelighet for CDI mer enn 53. Poengsummen er gitt av følgende ligning:

   (transport av C-allel av rs12148744 x 27) - (transport av C-allel av rs714024 x 27) - (transport av C-allel av rs721059 x 29) + (transport av T-allel av rs4311028 x 33) - (c) rs62183547 x 25) + (bærer av C-allel av rs1128266 x 12) - (bærer av T-allel av rs4279595 x 17) + (bærer av G-allel av rs175006 x 11) + (bærer av T-allel av 85171) (bærer av T3 x 5171) transport av G-allel av rs7222870 x 15) - (transport av G-allel av rs5086600 x 9) + (transport av T-allel av rs7240534 x 12) + (transport av G-allel av rs20911172 x 11) - (60r av C11) - (60r x 17) ELLER

2. Poeng gitt av følgende ligning mer enn 9:

   [Hemoglobin <9,5 g/dl x 10] + [serum urea >64,5 mg/dl x 14] + [serum interleukin-8 >227 pg/ml x 19] - [bærer av G allel av rs2091172 x 17] ELLER

3. Mer enn 3log10 av gammaproteobacteria eller Enterobacteriaceae eller Enterobacteriales i avføringen