Bezlotoxumab gav resultater ved at imødekomme personlige behov ved Clostridioides Difficile-infektion (BEYOND)

Clostridioides difficile-infektion (CDI) er en ny infektion med øget punktprævalens om året som rapporteret både for USA og for europæiske lande. Aktuelle beviser tyder på, at CDI er en kompleks interaktion mellem værten og det fornærmende patogen, hvor lægeintervention spiller en central rolle. Selvom det oprindeligt er tænkt som en hospitalserhvervet infektion, bliver det mere og mere anerkendt, at mange tilfælde er samfundserhvervet. Dette understreger værtens betydning i patogenesen af ​​CDI. CDI anses traditionelt for at stamme fra den direkte orale overførsel fra den ene vært til den anden i hospitalsmiljøet. En nylig undersøgelse på tre store hospitaler i Wales, der analyserede hele genomet C.difficile isoleret fra 499 tilfælde af diarré, der var positiv for glutamatdehydrogenase (GDH), afslørede imidlertid, at langt de fleste isolater af C.difficile havde forskellige nukleotidsekvenser, hvilket tyder på den direkte overførsel fra den ene patient til den anden i langt de fleste tilfælde. Den komplekse interaktion mellem værten og C.difficile, der slutter til infektion, moduleres af miljøfaktorer som antibiotikaforbrug, indtagelse af protonpumpehæmmere og langvarig hospitalsindlæggelse.

Hovedendepunktet for alle randomiserede kliniske forsøg (RCT'er) af nye antimikrobielle stoffer rettet mod C.difficile er vedvarende klinisk respons, der defineres som sammensætningen af ​​opløsningen af ​​infektionen ved afslutningen af ​​behandlingen uden CDI-tilbagefald inden for de første 40 dage. Dette endepunkt er hovedsageligt rettet mod at demonstrere, om nyudviklede midler er overlegne i forhold til komparatoren vancomycin med hensyn til at minimere risikoen for tilbagefald. Nylige data overstiger imidlertid manglen på væsentlig værdi af dette effektmål, da mange tilfælde af CDI har en iboende fare for ugunstigt resultat, uden at dette er inkorporeret i RCT-endepunkterne. Mere præcist dør en betydelig andel af patienter efter endt oral behandling mellem dag 12 og 40, sandsynligvis som følge af opstået organdysfunktion inden for CDI colitis. Nylige epidemiologiske data fra USA udfordrer endnu mere den traditionelle måde at tænke CDI på. Mere præcist viste det sig i en prospektiv undersøgelse af 30.326 patienter, at risikoen for ugunstigt udfald og død var større blandt førstegangssmittede patienter end i recidivtilfælde. Denne undersøgelse rapporterer, at dødeligheden fra det første CDI-tilfælde kan være så høj som 28 %. Disse tilfælde af CDI forbundet med et ugunstigt resultat, der fører til operation og hospitalsindlæggelse på en intensivafdeling, er forbundet med en enorm omkostning, der stiger til $34.149 pr. tilfælde. Overraskende, når data fra de to registrerings-RCT'er af fidaxomicin blev kombineret, blev reduceret CDI-dødelighed vist i forhold til sammenlignende vancomycinbehandling. Denne observation styrker troen på, at den væsentlige fordel ved nye midler ikke er at forhindre CDI-tilbagefald, men i at redde liv.

De pivotale RCT'er af fidaxomicin påvirkede designet af MODIFY-studierne på en måde, at inklusionskriterierne for disse undersøgelser omfattede ikke kun tilfælde af CDI-infektion af moderat sværhedsgrad, men også patienter med høj chance for tilbagefald. Halvdelen af ​​den indskrevne patientpopulation var i alderen lig med eller over 65 år, og en anden fjerdedel af de tilmeldte patienter havde en historie med mindst én episode af CDI. I disse forsøg blev patienter med CDI, der fik oral behandling med metronidazol, vancomycin eller fidaxomicin, randomiseret til én enkelt dosis af supplerende behandling med placebo eller det monoklonale antistof rettet mod toksinet B af C.difficile bezlotoxumab, eller det monoklonale antistof rettet mod toksinet A af C.difficile actoxumab eller begge antistoffer. Resultater afslørede, at behandling med bezlotoxumab reducerede risikoen for tilbagefald betydeligt, mens indtagelsen af ​​actoxumab ikke påvirkede det kliniske resultat af CDI. Effekten af ​​bezlotoxumab-behandling på andre variabler med ugunstigt resultat blev imidlertid ikke analyseret.

Et hovedargument imod nye behandlinger rettet mod C.difficile er de betydelige omkostninger. Dette argument er baseret på det faktum, at der ikke er nogen værktøjer, der kan skelne mellem patienter med høj risiko for ugunstigt resultat, som har behov for nye behandlinger, fra patienter med lav risiko fra ugunstigt resultat, der vil drage fordel af standard-of-care vancomycinbehandling.

For at skelne mellem disse patienter introducerer efterforskerne en score, der kaldes BEYOND. I denne score har patienter med CDI øget sandsynlighed for et ugunstigt resultat, hvis de opfylder et af følgende:

1. Genscore for modtagelighed for CDI mere end 53. Scoren er givet af følgende ligning:

   (transport af C-allel af rs12148744 x 27) - (transport af C-allel af rs714024 x 27) - (transport af C-allel af rs721059 x 29) + (transport af T-allel af rs4311028 x 33) - (carriage of Carriage of rs721059 x 29) rs62183547 x 25) + (transport af C-allel af rs1128266 x 12) - (transport af T-allel af rs4279595 x 17) + (transport af G-allel af rs175006 x 11) + (transport af T-allel af 927 x 171) transport af G-allel af rs7222870 x 15) - (transport af G-allel af rs5086600 x 9) + (transport af T-allel af rs7240534 x 12) + (transport af G-allel af rs20911172 x 11) - (60 af C allelec) x 17) ELLER

2. Score givet af følgende ligning mere end 9:

   [Hæmoglobin <9,5 g/dl x 10] + [serumurinstof >64,5 mg/dl x 14] + [serum interleukin-8 >227 pg/ml x 19] - [bærer af G allel af rs2091172 x 17] ELLER

3. Mere end 3log10 af gammaproteobacteria eller Enterobacteriaceae eller Enterobacteriales i afføringen