Bezlotoxumab rendeu resultados ao atender às necessidades personalizadas na infecção por Clostridioides Difficile (BEYOND)

A infecção por Clostridioides difficile (CDI) é uma infecção emergente com prevalência pontual aumentada por ano, conforme relatado nos Estados Unidos e em países europeus. As evidências atuais sugerem que a CDI é uma interação complexa entre o hospedeiro e o patógeno agressor, onde a intervenção do médico desempenha um papel fundamental. Embora originalmente concebido para ser uma infecção adquirida no hospital, torna-se cada vez mais reconhecido que muitos casos são adquiridos na comunidade. Isso ressalta a importância do hospedeiro na patogênese da CDI. Tradicionalmente, considera-se que a CDI deriva da transmissão oral direta de um hospedeiro para outro no ambiente hospitalar. No entanto, uma pesquisa recente em três grandes hospitais no País de Gales analisando todo o genoma C.difficile isolado de 499 casos de diarreia positiva para glutamato desidrogenase (GDH) revelou que a grande maioria dos isolados de C.difficile tinha diferentes sequências de nucleotídeos sugerindo contra a transmissão direta transmissão de um paciente para outro na grande maioria dos casos. A complexa interação entre o hospedeiro e o término da infecção por C. difficile é modulada por fatores ambientais como consumo de antibióticos, ingestão de inibidores da bomba de prótons e hospitalização prolongada.

O principal objetivo de todos os ensaios clínicos randomizados (RCTs) de novos antimicrobianos direcionados a C. difficile é a resposta clínica sustentada, definida como o composto da resolução da infecção no final do tratamento sem qualquer recidiva de CDI nos primeiros 40 dias. Este endpoint visa principalmente demonstrar se os agentes recém-desenvolvidos são superiores ao comparador vancomicina na minimização do risco de recaída. No entanto, dados recentes superam a falta de mérito substancial desse desfecho, já que muitos casos de CDI apresentam um perigo intrínseco de desfecho desfavorável sem que isso seja incorporado aos desfechos do RCT. Mais precisamente, uma taxa substancial de pacientes morre após o término do tratamento oral entre os dias 12 e 40, provavelmente como resultado de disfunção orgânica emergente no campo da colite CDI. Dados epidemiológicos recentes vindos dos Estados Unidos desafiam ainda mais a maneira tradicional de pensarmos o CDI. Mais precisamente, em uma pesquisa prospectiva de 30.326 pacientes, foi demonstrado que o risco de desfecho desfavorável e morte era maior entre pacientes infectados pela primeira vez do que em casos de recaída. Esta pesquisa relata que a mortalidade do primeiro caso de CDI pode chegar a 28%. Esses casos de CDI associados a um resultado desfavorável que leva à cirurgia e hospitalização em uma unidade de terapia intensiva estão associados a um enorme custo de $ 34.149 por caso. Surpreendentemente, quando os dados dos dois RCTs registrados de fidaxomicina foram combinados, a redução da mortalidade por ICD foi demonstrada em relação ao tratamento comparador com vancomicina. Essa observação fortalece a crença de que o mérito substancial dos novos agentes não está em prevenir a recaída da ICD, mas em salvar vidas.

Os principais ECRs de fidaxomicina influenciaram o desenho dos estudos MODIFY de forma que os critérios de inclusão desses estudos compreendessem não apenas casos de infecção CDI de gravidade moderada, mas também pacientes com alta chance de recaída. Metade da população de pacientes inscritos tinha idade igual ou superior a 65 anos e outro quarto dos pacientes inscritos tinha histórico de pelo menos um episódio de CDI. Nesses ensaios, pacientes com CDI recebendo tratamento oral com metronidazol, vancomicina ou fidaxomicina foram randomizados para uma dose única de tratamento adjuvante com placebo ou o anticorpo monoclonal direcionado à toxina B de C. difficile bezlotoxumab, ou o anticorpo monoclonal direcionado à toxina A de C. difficile actoxumab ou ambos os anticorpos. Os resultados revelaram que o tratamento com bezlotoxumabe reduziu consideravelmente o risco de recaída, enquanto a ingestão de actoxumabe não afetou o resultado clínico da CDI. No entanto, a eficácia do tratamento com bezlotoxumabe em outras variáveis ​​de desfecho desfavorável não foi analisada.

Um argumento principal contra novos tratamentos visando C. difficile é o custo substancial. Esse argumento é baseado no fato de que não há ferramentas que possam discriminar entre pacientes com alto risco de desfecho desfavorável que precisam de novos tratamentos de pacientes com baixo risco de desfecho desfavorável que se beneficiarão do tratamento padrão com vancomicina.

Para distinguir esses pacientes, os investigadores introduzem uma pontuação que é chamada de BEYOND. Nesta pontuação, os pacientes com CDI têm maior probabilidade de resultado desfavorável se atenderem a qualquer um dos seguintes:

1. Pontuação genética para suscetibilidade a CDI superior a 53. A pontuação é dada pela seguinte equação:

   (Carga do alelo C de rs12148744 x 27) - (carga do alelo C de rs714024 x 27) - (carga do alelo C de rs721059 x 29) + (carga do alelo T de rs4311028 x 33) - (carga do alelo A de rs62183547 x 25) + (carga do alelo C de rs1128266 x 12) - (carga do alelo T de rs4279595 x 17) + (carga do alelo G de rs175006 x 11) + (carga do alelo T de rs3859214 x 17) + ( portador do alelo G de rs7222870 x 15) - (portador do alelo G de rs5086600 x 9) + (portador do alelo T de rs7240534 x 12) + (portador do alelo G de rs20911172 x 11) - (portador do alelo C de rs17680671 x 17) OU

2. Pontuação fornecida pela seguinte equação maior que 9:

   [Hemoglobina <9,5 g/dl x 10] + [ureia sérica >64,5 mg/dl x 14] + [interleucina-8 sérica >227 pg/ml x 19] - [transporte do alelo G de rs2091172 x 17] OU

3. Mais de 3log10 de gamaproteobactérias ou Enterobacteriaceae ou Enterobacteriales nas fezes