Bezlotoxumab ha ottenuto risultati rispondendo alle esigenze personalizzate nell'infezione da Clostridioides Difficile (BEYOND)

L'infezione da Clostridioides difficile (CDI) è un'infezione emergente con una prevalenza puntuale aumentata ogni anno, come riportato sia negli Stati Uniti che nei paesi europei. Le prove attuali suggeriscono che la CDI è una complessa interazione tra l'ospite e l'agente patogeno offensivo in cui l'intervento del medico gioca un ruolo fondamentale. Sebbene originariamente concepita per essere un'infezione acquisita in ospedale, diventa sempre più riconosciuto che molti casi sono acquisiti in comunità. Ciò sottolinea l'importanza dell'ospite nella patogenesi della CDI. Si ritiene tradizionalmente che il CDI derivi dalla trasmissione orale diretta da un ospite all'altro nell'ambiente ospedaliero. Tuttavia, una recente indagine condotta in tre grandi ospedali del Galles, analizzando l'intero genoma di C.difficile isolato da 499 casi di diarrea positivi per glutammato deidrogenasi (GDH), ha rivelato che la stragrande maggioranza degli isolati di C.difficile aveva diverse sequenze nucleotidiche che suggerivano contro il diretto trasmissione da un paziente all'altro nella stragrande maggioranza dei casi. La complessa interazione tra l'ospite e la fine dell'infezione da C.difficile è modulata da fattori ambientali come il consumo di antibiotici, l'assunzione di inibitori della pompa protonica e il ricovero prolungato.

L'endpoint principale di tutti gli studi clinici randomizzati (RCT) di nuovi antimicrobici mirati a C.difficile è la risposta clinica sostenuta che è definita come il composito della risoluzione dell'infezione alla fine del trattamento senza alcuna ricaduta CDI entro i primi 40 giorni. Questo endpoint mira principalmente a dimostrare se gli agenti di nuova concezione sono superiori rispetto al comparatore vancomicina nella minimizzazione del rischio di ricaduta. Tuttavia, i dati recenti superano la mancanza di merito sostanziale di questo endpoint poiché molti casi di CDI comportano un pericolo intrinseco di esito sfavorevole senza che questo sia incorporato negli endpoint RCT. Più precisamente, un tasso sostanziale di pazienti muore dopo la fine del trattamento orale tra i giorni 12 e 40, probabilmente a causa di una disfunzione d'organo emergente nel campo della colite CDI. I recenti dati epidemiologici provenienti dagli Stati Uniti sfidano ancora di più il modo tradizionale di pensare alla CDI. Più precisamente, in un'indagine prospettica su 30.326 pazienti è stato dimostrato che il rischio di esito sfavorevole e morte era maggiore tra i pazienti infettati per la prima volta rispetto ai casi recidivati. Questo sondaggio riporta che la mortalità dal primo caso di CDI può raggiungere il 28%. Questi casi di CDI associati a un esito sfavorevole che porta all'intervento chirurgico e al ricovero in un'unità di terapia intensiva sono associati a un enorme costo che sale a $ 34.149 per caso. Sorprendentemente, quando i dati dei due RCT registrati sulla fidaxomicina sono stati combinati, è stata dimostrata una riduzione della mortalità per CDI rispetto al trattamento di confronto con vancomicina. Questa osservazione rafforza la convinzione che il merito sostanziale dei nuovi agenti non sta nel prevenire la ricaduta del CDI ma nel salvare vite umane.

Gli RCT cardine sulla fidaxomicina hanno influenzato il disegno degli studi MODIFY in modo tale che i criteri di inclusione di questi studi comprendessero non solo casi di infezione da CDI di gravità moderata, ma anche pazienti con elevata probabilità di recidiva. La metà della popolazione di pazienti arruolati aveva un'età pari o superiore a 65 anni e un altro quarto dei pazienti arruolati aveva una storia di almeno un episodio di CDI. In questi studi, i pazienti con CDI che ricevevano un trattamento orale con metronidazolo, vancomicina o fidaxomicina sono stati randomizzati a una singola dose di trattamento aggiuntivo con placebo o l'anticorpo monoclonale mirato alla tossina B di C.difficile bezlotoxumab, o l'anticorpo monoclonale mirato alla tossina A di C.difficile actoxumab o entrambi gli anticorpi. I risultati hanno rivelato che il trattamento con bezlotoxumab ha ridotto considerevolmente il rischio di recidiva, mentre l'assunzione di actoxumab non ha influenzato l'esito clinico della CDI. Tuttavia, l'efficacia del trattamento con bezlotoxumab su altre variabili di esito sfavorevole non è stata analizzata.

Uno degli argomenti principali contro i nuovi trattamenti mirati a C.difficile è il costo sostanziale. Questa argomentazione si basa sul fatto che non esistono strumenti in grado di discriminare tra pazienti ad alto rischio di esito sfavorevole che necessitano di nuovi trattamenti da pazienti a basso rischio di esito sfavorevole che beneficeranno del trattamento standard con vancomicina.

Per distinguere questi pazienti, i ricercatori introducono un punteggio chiamato BEYOND. In questo punteggio, i pazienti con CDI hanno una maggiore probabilità di esito sfavorevole se soddisfano uno dei seguenti:

1. Punteggio genetico per la suscettibilità al CDI superiore a 53. Il punteggio è fornito dalla seguente equazione:

   (trasporto dell'allele C di rs12148744 x 27) - (trasporto dell'allele C di rs714024 x 27) - (trasporto dell'allele C di rs721059 x 29) + (trasporto dell'allele T di rs4311028 x 33) - (trasporto dell'allele A di rs62183547 x 25) + (carrello dell'allele C di rs1128266 x 12) - (carrello dell'allele T di rs4279595 x 17) + (carrello dell'allele G di rs175006 x 11) + (carrello dell'allele T di rs3859214 x 17) + ( trasporto dell'allele G di rs7222870 x 15) - (trasporto dell'allele G di rs5086600 x 9) + (trasporto dell'allele T di rs7240534 x 12) + (trasporto dell'allele G di rs20911172 x 11) - (trasporto dell'allele C di rs17680671 x 17) OPPURE

2. Punteggio fornito dalla seguente equazione più di 9:

   [Emoglobina <9,5 g/dl x 10] + [urea sierica >64,5 mg/dl x 14] + [interleuchina-8 sierica >227 pg/ml x 19] - [trasporto dell'allele G di rs2091172 x 17] OPPURE

3. Più di 3log10 di gammaproteobatteri o Enterobacteriaceae o Enterobacteriales nelle feci