Bezlotoxumab gav resultat genom att tillgodose personliga behov vid Clostridioides Difficile-infektion (BEYOND)

Clostridioides difficile-infektion (CDI) är en ny infektion med ökad punktprevalens per år som rapporterats både för USA och för europeiska länder. Aktuella bevis tyder på att CDI är en komplex interaktion mellan värden och den kränkande patogenen där läkares ingripande spelar en central roll. Även om det ursprungligen var tänkt att vara en sjukhusförvärvad infektion, blir det mer och mer erkänt att många fall är gemenskapsförvärvade. Detta understryker värdens betydelse i patogenesen av CDI. CDI anses traditionellt härröra från den direkta orala överföringen från en värd till en annan i sjukhusmiljön. En nyligen genomförd undersökning på tre stora sjukhus i Wales som analyserade hela genomet C.difficile isolerat från 499 fall av diarré som var positiva för glutamatdehydrogenas (GDH) visade dock att den stora majoriteten av isolaten av C.difficile hade olika nukleotidsekvenser, vilket tyder på direkt överföring från en patient till en annan i de allra flesta fall. Den komplexa interaktionen mellan värden och C.difficile som slutar med infektion moduleras av miljöfaktorer som antibiotikakonsumtion, intag av protonpumpshämmare och långvarig sjukhusvistelse.

Huvudslutpunkten för alla randomiserade kliniska prövningar (RCT) av nya antimikrobiella medel riktade mot C.difficile är bibehållen klinisk respons som definieras som sammansättningen av infektionens upplösning i slutet av behandlingen utan något CDI-återfall inom de första 40 dagarna. Detta effektmått är främst inriktat på att visa om nyutvecklade medel är överlägsna jämfört med jämförelsemedlet vankomycin när det gäller att minimera risken för återfall. Nya data överträffar dock bristen på betydande meriter av denna endpoint eftersom många fall av CDI har en inneboende risk för ogynnsamt resultat utan att detta inkorporeras i RCT-endpoints. Närmare bestämt dör en betydande andel patienter efter avslutad oral behandling mellan dag 12 och 40, troligen som ett resultat av dysfunktion av nya organ inom området CDI-kolit. Nya epidemiologiska data från USA utmanar ännu mer det traditionella sättet att tänka på CDI. Närmare bestämt visades i en prospektiv undersökning av 30 326 patienter att risken för ogynnsamt utfall och död var större bland förstagångssmittade patienter än i återfallsfall. Denna undersökning rapporterar att dödligheten från det första CDI-fallet kan vara så hög som 28 %. Dessa fall av CDI associerade med ett ogynnsamt resultat som leder till operation och sjukhusvistelse på en intensivvårdsavdelning är förknippade med en enorm kostnad som stiger till $34 149 per fall. Överraskande nog när data från de två registrerings-RCT av fidaxomicin kombinerades visades minskad CDI-dödlighet jämfört med jämförelsebehandlingen med vankomycin. Denna observation stärker tron ​​på att den stora fördelen med nya medel inte ligger i att förhindra CDI-återfall utan i att rädda liv.

De pivotala RCT:erna för fidaxomicin påverkade utformningen av MODIFY-studierna på ett sätt att inklusionskriterierna för dessa studier omfattade inte bara fall av CDI-infektion av måttlig svårighetsgrad utan även patienter med hög chans för återfall. Hälften av den inskrivna patientpopulationen var i åldern lika med eller över 65 år och ytterligare en fjärdedel av de inskrivna patienterna hade en historia av minst en episod av CDI. I dessa prövningar randomiserades patienter med CDI som fick oral behandling med metronidazol, vankomycin eller fidaxomicin till en enda dos av tilläggsbehandling med placebo eller den monoklonala antikroppen riktad mot toxin B av C.difficile bezlotoxumab, eller den monoklonala antikroppen riktad mot toxin A av C.difficile actoxumab eller båda antikropparna. Resultaten visade att behandling med bezlotoxumab avsevärt minskade risken för återfall medan intaget av actoxumab inte påverkade det kliniska resultatet av CDI. Effekten av bezlotoxumab-behandling på andra variabler med ogynnsamt resultat analyserades dock inte.

Ett huvudargument mot nya behandlingar riktade mot C.difficile är den betydande kostnaden. Detta argument bygger på det faktum att det inte finns några verktyg som kan skilja mellan patienter med hög risk för ogynnsamt resultat som är i behov av nya behandlingar från patienter med låg risk från ogynnsamt resultat som kommer att dra nytta av standardbehandling med vankomycin.

För att särskilja dessa patienter introducerar utredarna en poäng som kallas BEYOND. I denna poäng har patienter med CDI ökad sannolikhet för ogynnsamt resultat om de möter något av följande:

1. Genpoäng för känslighet för CDI mer än 53. Poängen ges av följande ekvation:

   (transport av C-allel av rs12148744 x 27) - (transport av C-allel av rs714024 x 27) - (transport av C-allel av rs721059 x 29) + (transport av T-allel av rs4311028 x 33) - (transport av C-allel av rs721059 x 29) rs62183547 x 25) + (bärande av C-allel av rs1128266 x 12) - (bärande av T-allel av rs4279595 x 17) + (bärande av G-allel av rs175006 x 11) + (transport av T-allel av 85 171) (bärande av T-allel av rs175006 x 11) transport av G-allel av rs7222870 x 15) - (transport av G-allel av rs5086600 x 9) + (transport av T-allel av rs7240534 x 12) + (transport av G-allel av rs20911172 x 11) - (80 av C11) - (80 x 17) ELLER

2. Poäng ges av följande ekvation mer än 9:

   [Hemoglobin <9,5 g/dl x 10] + [serumurea >64,5 mg/dl x 14] + [serum interleukin-8 >227 pg/ml x 19] - [bärande av G-allelen av rs2091172 x 17] ELLER

3. Mer än 3log10 av gammaproteobacteria eller Enterobacteriaceae eller Enterobacteriales i avföringen