Bezlotoxumabi tuotti tuloksia vastaamalla yksilöllisiin tarpeisiin Clostridioides Difficile -infektiossa (BEYOND)

Clostridioides difficile -infektio (CDI) on uusi infektio, jonka pisteesiintyvyys on lisääntynyt vuosittain, kuten raportoitu sekä Yhdysvalloissa että Euroopan maissa. Nykyiset todisteet viittaavat siihen, että CDI on monimutkainen vuorovaikutus isännän ja loukkaavan patogeenin välillä, jossa lääkärin interventiolla on keskeinen rooli. Vaikka se alun perin ajateltiin sairaalatartunnaksi, tunnustetaan yhä enemmän, että monet tapaukset ovat yhteisön hankittuja. Tämä korostaa isännän merkitystä CDI:n patogeneesissä. CDI:n katsotaan perinteisesti johtuvan suorasta oraalisesta tartunnasta isännästä toiseen sairaalaympäristössä. Äskettäinen tutkimus kolmessa suuressa walesilaisessa sairaalassa, jossa analysoitiin 499:stä glutamaattidehydrogenaasin (GDH) positiivisesta ripulitapauksesta eristettyä C. difficilen koko genomia, paljasti, että suurimmalla osalla C. difficilen isolaateista oli erilaisia ​​nukleotidisekvenssejä, jotka viittaavat suoraa vastaan. siirtyminen potilaalta toiselle suurimmassa osassa tapauksia. Monimutkaista vuorovaikutusta isännän ja infektioon päättyvän C. difficilen välillä moduloivat ympäristötekijät, kuten antibioottien kulutus, protonipumpun estäjien saanti ja pitkittynyt sairaalahoito.

Kaikkien C. difficileen kohdistuvien uusien mikrobilääkkeiden satunnaistettujen kliinisten tutkimusten (RCT) pääpäätetapahtuma on jatkuva kliininen vaste, joka määritellään yhdistelmänä infektion häviämisestä hoidon lopussa ilman CDI-relapsia ensimmäisten 40 päivän aikana. Tällä päätepisteellä pyritään pääasiassa osoittamaan, ovatko äskettäin kehitetyt aineet parempia kuin vertailuvalmiste vankomysiini uusiutumisen riskin minimoinnissa. Viimeaikaiset tiedot kuitenkin ylittävät tämän päätepisteen olennaisten ansioiden puutteen, koska moniin CDI-tapauksiin liittyy luontainen vaara epäsuotuisasta lopputuloksesta ilman, että tämä sisällytetään RCT-päätepisteisiin. Tarkemmin sanottuna huomattava osa potilaista kuolee suun kautta annetun hoidon päätyttyä päivien 12 ja 40 välillä luultavasti CDI-koliitin alalla ilmenevien elinten toimintahäiriöiden seurauksena. Viimeaikaiset Yhdysvalloista tulevat epidemiologiset tiedot haastavat entistä enemmän perinteisen tapamme ajatella CDI:tä. Tarkemmin sanottuna 30 326 potilaan prospektiivisessa tutkimuksessa osoitettiin, että epäsuotuisan lopputuloksen ja kuoleman riski oli suurempi ensimmäistä kertaa tartunnan saaneilla potilailla kuin uusiutuneilla. Tämän tutkimuksen mukaan kuolleisuus ensimmäiseen CDI-tapaukseen voi olla jopa 28 %. Nämä CDI-tapaukset, jotka liittyvät epäsuotuisaan lopputulokseen, joka johtaa leikkaukseen ja sairaalahoitoon tehohoitoyksikössä, liittyvät valtaviin kustannuksiin, jotka nousevat 34 149 dollariin tapausta kohti. Yllättäen kun fidaksomisiinin kahden rekisteröinti-RCT:n tiedot yhdistettiin, CDI-kuolleisuus osoitti verrattuna vertailuvankomysiinihoitoon. Tämä havainto vahvistaa uskoa siihen, että uusien tekijöiden merkittävä ansio ei ole CDI:n uusiutumisen ehkäisy, vaan ihmishenkien pelastaminen.

Fidaksomisiinin keskeiset RCT:t vaikuttivat MODIFY-tutkimusten suunnitteluun siten, että näiden tutkimusten mukaanottokriteerit käsittivät paitsi kohtalaisen vakavan CDI-infektion tapaukset, myös potilaat, joilla oli suuri uusiutumismahdollisuus. Puolet tutkimukseen osallistuneesta potilasjoukosta oli vähintään 65-vuotiaita, ja toisella neljänneksellä tutkimuspotilaista oli aiemmin ollut vähintään yksi CDI-jakso. Näissä tutkimuksissa CDI-potilaat, jotka saivat oraalista hoitoa metronidatsolilla, vankomysiinillä tai fidaksomisiinilla, satunnaistettiin saamaan yhden annoksen lisähoitoa, jossa oli lumelääkettä tai monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistui C. difficilen bezlotoxumabin toksiiniin B, tai monoklonaaliseen vasta-aineeseen, joka kohdistui toksiini A:han. C. difficile aktoksumabi tai molemmat vasta-aineet. Tulokset paljastivat, että bezlotoksumabihoito vähensi huomattavasti uusiutumisen riskiä, ​​kun taas aktoksumabin saanti ei vaikuttanut CDI:n kliiniseen lopputulokseen. Bezlotoksumabihoidon tehoa muihin epäsuotuisan lopputuloksen muuttujiin ei kuitenkaan analysoitu.

Yksi tärkeimmistä argumenteista C. difficileen kohdistettuja uusia hoitoja vastaan ​​on huomattavat kustannukset. Tämä väite perustuu siihen tosiasiaan, että ei ole olemassa työkaluja, joilla voitaisiin erottaa potilaita, joilla on suuri riski saada epäsuotuisa lopputulos ja jotka tarvitsevat uusia hoitoja potilailta, joilla on alhainen riski epäsuotuisan lopputuloksen suhteen ja jotka hyötyvät tavanomaisesta vankomysiinihoidosta.

Näiden potilaiden erottamiseksi tutkijat ottavat käyttöön pistemäärän, jota kutsutaan nimellä BEYOND. Tässä pistemäärässä CDI-potilailla on suurempi todennäköisyys saada epäsuotuisa lopputulos, jos he täyttävät jonkin seuraavista:

1. CDI-alttiuden geenipisteet yli 53. Pisteet saadaan seuraavalla yhtälöllä:

   (rs12148744 x 27:n C-alleelin kuljetus) - (rs714024 x 27:n C-alleelin kuljetus) - (rs721059 x 29:n C-alleelin kuljetus) + (rs4311028 x 33:n T-alleelin kuljetus) -Aallelecar rs62183547 x 25) + (rs1128266 x 12:n C-alleelin kuljetus) - (rs4279595 x 17:n T-alleelin kuljetus) + (rs175006 x 11:n G-alleelin kuljetus) + (T-alleelin kuljetus 1128266 x 12:sta +38 x 5 9:stä 2:sta) rs7222870 x 15:n G-alleelin kuljetus) - (rs5086600 x 9:n G-alleelin kuljetus) + (rs7240534 x 12:n T-alleelin kuljetus) + (rs20911172 x 11:n rs20911172 x 11:n G-alleelin kuljetus) -70 auto x 17) TAI

2. Seuraavan yhtälön antama pistemäärä on enemmän kuin 9:

   [Hemoglobiini <9,5 g/dl x 10] + [seerumin urea > 64,5 mg/dl x 14] + [seerumin interleukiini-8 > 227 pg/ml x 19] - [rs2091172 x 17:n G-alleelin kantaminen] TAI

3. Yli 3log10 gammaproteobakteereja tai Enterobacteriaceae tai Enterobacteriales ulosteessa