Безлотоксумаб дал результаты за счет удовлетворения индивидуальных потребностей при Clostridioides Difficile инфекции (BEYOND)

Инфекция Clostridioides difficile (CDI) представляет собой новую инфекцию с ежегодно увеличивающейся точечной распространенностью, о чем сообщают как в Соединенных Штатах, так и в европейских странах. Текущие данные свидетельствуют о том, что ИКД представляет собой сложное взаимодействие между хозяином и возбудителем, при котором вмешательство врача играет ключевую роль. Хотя изначально предполагалось, что это внутрибольничная инфекция, становится все более и более очевидным, что многие случаи являются внебольничными. Это подчеркивает значение хозяина в патогенезе ИКД. Традиционно считается, что ИКД возникает в результате прямой оральной передачи от одного хозяина другому в больничной среде. Однако недавний обзор в трех крупных больницах Уэльса, анализирующий весь геном C.difficile, выделенный из 499 случаев диареи с положительной реакцией на глутаматдегидрогеназу (ГДГ), показал, что подавляющее большинство изолятов C.difficile имели разные нуклеотидные последовательности, что свидетельствует об обратном передачи от одного больного к другому в подавляющем большинстве случаев. Сложное взаимодействие между хозяином и C. difficile, заканчивающееся инфекцией, модулируется факторами окружающей среды, такими как потребление антибиотиков, прием ингибиторов протонной помпы и длительная госпитализация.

Основной конечной точкой всех рандомизированных клинических испытаний (РКИ) новых противомикробных препаратов, нацеленных на C. difficile, является устойчивый клинический ответ, который определяется как совокупность разрешения инфекции в конце лечения без рецидива ИКД в течение первых 40 дней. Эта конечная точка в основном нацелена на демонстрацию превосходства вновь разработанных препаратов над препаратом сравнения ванкомицином в минимизации риска рецидива. Тем не менее, последние данные подчеркивают отсутствие существенных достоинств этой конечной точки, поскольку многие случаи ИКД несут внутреннюю опасность неблагоприятного исхода, даже если это не включено в конечные точки РКИ. Точнее, значительная часть пациентов умирает после окончания перорального лечения между 12 и 40 днями, вероятно, в результате возникающей органной дисфункции в области ИКД-колита. Недавние эпидемиологические данные, поступающие из Соединенных Штатов, еще больше бросают вызов традиционному взгляду на ИКД. Точнее, при проспективном обследовании 30 326 больных было показано, что риск неблагоприятного исхода и летального исхода у впервые инфицированных больных выше, чем у рецидивирующих. В этом обзоре сообщается, что смертность от первого случая ИКД может достигать 28%. Эти случаи ИКД, связанные с неблагоприятным исходом, приводящие к хирургическому вмешательству и госпитализации в отделение интенсивной терапии, связаны с огромными затратами, достигающими 34 149 долларов за случай. Удивительно, когда данные двух регистрационных РКИ фидаксомицина были объединены, было показано снижение смертности от ИКД по сравнению с лечением ванкомицином. Это наблюдение укрепляет веру в то, что существенная заслуга новых агентов заключается не в предотвращении рецидивов ИКД, а в спасении жизней.

Основные РКИ фидаксомицина повлияли на дизайн исследований MODIFY таким образом, что критерии включения этих исследований включали не только случаи ИКД средней степени тяжести, но и пациентов с высокой вероятностью рецидива. Половина зарегистрированных пациентов была в возрасте 65 лет и старше, а еще четверть зарегистрированных пациентов имели в анамнезе по крайней мере один эпизод ИКД. В этих исследованиях пациенты с ИКД, получавшие пероральное лечение метронидазолом, ванкомицином или фидаксомицином, были рандомизированы для получения одной разовой дозы дополнительного лечения плацебо или моноклонального антитела, нацеленного на токсин B C. difficile безлотоксумаба, или моноклонального антитела, нацеленного на токсин A C.difficile актоксумаб или оба антитела. Результаты показали, что лечение безлотоксумабом значительно снижало риск рецидива, тогда как прием актоксумаба не влиял на клинический исход ИКД. Однако эффективность лечения безлотоксумабом в отношении других переменных неблагоприятного исхода не анализировалась.

Одним из основных аргументов против новых методов лечения C. difficile является их высокая стоимость. Этот аргумент основан на том факте, что не существует инструментов, позволяющих отличить пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода, нуждающихся в новых методах лечения, от пациентов с низким риском неблагоприятного исхода, которым поможет стандартное лечение ванкомицином.

Чтобы отличить этих пациентов, исследователи вводят балл, который называется BEYOND. По этой шкале у пациентов с ИКД повышена вероятность неблагоприятного исхода, если они соответствуют любому из следующих условий:

1. Генный балл восприимчивости к ИКД более 53. Оценка определяется по следующему уравнению:

   (носительство аллеля С rs12148744 x 27) - (носительство аллеля С rs714024 x 27) - (носительство аллеля С rs721059 x 29) + (носительство аллеля Т rs4311028 x 33) - (носительство аллеля А rs4311028 x 33) rs62183547 x 25) + (носительство аллеля C rs1128266 x 12) - (носительство аллеля T rs4279595 x 17) + (носительство аллеля G rs175006 x 11) + (носительство аллеля T rs3859214 x 17) + ( носительство аллеля G rs7222870 x 15) - (носительство аллеля G rs5086600 x 9) + (носительство аллеля T rs7240534 x 12) + (носительство аллеля G rs20911172 x 11) - (носительство аллеля C rs17680671 х 17) ИЛИ

2. Оценка по следующему уравнению более 9:

   [Гемоглобин <9,5 г/дл x 10] + [мочевина сыворотки >64,5 мг/дл x 14] + [интерлейкин-8 сыворотки >227 пг/мл x 19] - [носительство аллеля G rs2091172 x 17] ИЛИ

3. Более 3 log10 гаммапротеобактерий, энтеробактерий или энтеробактерий в стуле