베즐로톡수맙은 클로스트리디오이데스 디피실 감염의 개인화된 요구를 해결함으로써 결과를 낳았습니다. (BEYOND)

Clostridioides difficile 감염(CDI)은 미국과 유럽 국가 모두에 대해 보고된 바와 같이 매년 점 유병률이 증가하는 새로운 감염입니다. 현재의 증거는 CDI가 숙주와 의사의 개입이 중추적인 역할을 하는 문제가 되는 병원체 사이의 복잡한 상호 작용임을 시사합니다. 원래는 병원 감염으로 인식되었지만 많은 사례가 지역사회 감염이라는 사실이 점점 더 인식되고 있습니다. 이것은 CDI의 병인에서 숙주의 중요성을 강조합니다. CDI는 전통적으로 병원 환경에서 한 호스트에서 다른 호스트로 직접 구강 전송에서 파생되는 것으로 간주됩니다. 그러나 최근 웨일스의 3개 대형 병원에서 GDH(glutamate dehydrogenase)에 양성인 499건의 설사 사례에서 분리한 전체 게놈 C.difficile을 분석한 조사에서 대부분의 C.difficile 분리주가 직접적으로 반대되는 다른 뉴클레오티드 서열을 가지고 있음이 밝혀졌습니다. 대부분의 경우 한 환자에서 다른 환자로 전파됩니다. 숙주와 감염으로 끝나는 C.difficile 사이의 복잡한 상호 작용은 항생제 소비, 양성자 펌프 억제제 섭취 및 장기 입원과 같은 환경 요인에 의해 조절됩니다.

C.difficile을 표적으로 하는 새로운 항균제에 대한 모든 무작위 임상 시험(RCT)의 주요 종점은 첫 40일 이내에 CDI 재발 없이 치료 종료 시 감염 해결의 복합으로 정의되는 지속적인 임상 반응입니다. 이 종점은 새로 개발된 제제가 재발 위험 최소화에 있어 대조 제제인 반코마이신보다 우월한지 입증하는 것을 주로 목표로 합니다. 그러나 최근 데이터는 CDI의 많은 경우가 RCT 종점에 통합되지 않으면 바람직하지 않은 결과의 본질적인 위험을 안고 있기 때문에 이 종점의 실질적인 장점이 부족하다는 점을 능가합니다. 보다 정확하게는 CDI 대장염 분야에서 발생하는 장기 기능 장애의 결과로 12일에서 40일 사이에 경구 치료 종료 후 상당한 비율의 환자가 사망합니다. 미국에서 온 최근 역학 데이터는 CDI에 대한 우리의 전통적인 사고 방식에 훨씬 더 도전합니다. 보다 정확하게는 30,326명의 환자를 대상으로 한 전향적 조사에서 재발한 경우보다 처음 감염된 환자에서 불리한 결과와 사망의 위험이 더 큰 것으로 나타났습니다. 이 조사는 첫 번째 CDI 사례의 사망률이 28%에 달할 수 있다고 보고합니다. 중환자실에서 수술 및 입원으로 이어지는 바람직하지 않은 결과와 관련된 이러한 CDI 사례는 사례당 $34,149에 이르는 막대한 비용과 관련이 있습니다. 놀랍게도 피닥소마이신의 2개의 등록 RCT 데이터가 결합되었을 때 반코마이신 치료에 비해 감소된 CDI 사망률이 나타났습니다. 이 관찰은 새로운 약제의 실질적인 장점이 CDI 재발을 예방하는 것이 아니라 생명을 구하는 데 있다는 믿음을 강화합니다.

fidaxomicin의 중추적인 RCT는 이러한 연구의 포함 기준이 중등도의 CDI 감염 사례뿐만 아니라 재발 가능성이 높은 환자를 포함하는 방식으로 MODIFY 연구의 설계에 영향을 미쳤습니다. 등록된 환자 인구의 절반은 65세 이상이었고 등록된 환자의 다른 4분의 1은 적어도 한 번 이상의 CDI 에피소드 병력이 있었습니다. 이 시험에서 메트로니다졸, 반코마이신 또는 피닥소마이신으로 경구 치료를 받는 CDI 환자는 위약 또는 C.difficile bezlotoxumab의 독소 B를 표적으로 하는 단일클론 항체 또는 C. 디피실 악톡수맙 또는 두 항체. 결과는 bezlotoxumab 치료가 재발 위험을 상당히 감소시킨 반면 actoxumab의 섭취는 CDI의 임상 결과에 영향을 미치지 않았다는 것을 보여주었습니다. 그러나 불리한 결과의 다른 변수에 대한 bezlotoxumab 치료의 효능은 분석되지 않았습니다.

C.difficile을 표적으로 하는 새로운 치료법에 대한 한 가지 주요 주장은 상당한 비용입니다. 이 주장은 새로운 치료가 필요한 불리한 결과에 대한 고위험 환자와 치료 기준인 반코마이신 치료가 도움이 될 불리한 결과로 인해 위험이 낮은 환자를 구별할 수 있는 도구가 없다는 사실에 근거합니다.

이러한 환자를 구별하기 위해 조사관은 BEYOND라는 점수를 도입합니다. 이 점수에서 CDI 환자는 다음 중 하나를 충족하는 경우 바람직하지 않은 결과가 발생할 가능성이 높습니다.

1. CDI 감수성에 대한 유전자 점수는 53 이상입니다. 점수는 다음 방정식으로 제공됩니다.

   (rs12148744 x 27의 C 대립유전자의 캐리지) - (rs714024 x 27의 C 대립유전자의 캐리지) - (rs721059 x 29의 C 대립유전자의 캐리지) + (rs4311028 x 33의 T 대립유전자의 캐리지) - (의 A 대립유전자의 캐리지 rs62183547 x 25) + (rs1128266 x 12의 C 대립유전자의 캐리지) - (rs4279595 x 17의 T 대립유전자의 캐리지) + (rs175006 x 11의 G 대립유전자의 캐리지) + (rs3859214 x 17의 T 대립유전자의 캐리지) + ( rs7222870 x 15의 G 대립유전자의 캐리지) - (rs5086600 x 9의 G 대립유전자의 캐리지) + (rs7240534 x 12의 T 대립유전자의 캐리지) + (rs20911172 x 11의 G 대립유전자의 캐리지) - (rs17680671의 C 대립유전자의 캐리지 x 17) 또는

2. 9보다 큰 다음 방정식으로 제공되는 점수:

   [헤모글로빈 <9.5g/dl x 10] + [혈청 요소 >64.5mg/dl x 14] + [혈청 인터루킨-8 >227pg/ml x 19] - [rs2091172의 G 대립유전자 캐리지 x 17] 또는

3. 대변 ​​내 감마프로테오박테리아 또는 장내세균과 또는 장내세균의 3log10 이상