エピジェネティックな修飾と化学療法を強化する Venetoclax

包含基準

• 診断

  1. AML患者は、骨髄に測定可能な疾患（M1骨髄以上）がなければなりません。

     • 1回目以上の再発、または
     • 1回目以上の再発後に寛解に至らなかった、または
     • 2回以上の導入試行の後、最初の診断からの寛解に失敗した
  2. 患者は、CNSまたは髄外疾患の他の部位を有する可能性があります。 プロトコル療法中は頭蓋照射は許可されません。
  3. -治療関連AML（tAML）の患者は適格です。 tAMLの再発はこの研究に登録する必要がないため、新たに診断されたtAMLは適格です。
  4. ALL または急性白血病 NOS からの系譜スイッチとして進化する免疫表現型 AML の患者は、再発/難治性疾患がある場合に適格である可能性があります
  5. ダウン症の方が対象です
• パフォーマンスレベル - 16 歳以上の患者では Karnofsky > 50%、16 歳以下の患者では Lansky > 50%。 (パフォーマンス スケールについては、付録 II を参照してください)

• 以前の治療-患者は、この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります。

  1. 骨髄抑制化学療法
  2. ヒドロキシ尿素による細胞減少 ヒドロキシ尿素は、Venetoclax の開始前に開始し、最大 24 時間継続することができます。 白血球増加が著しい患者（WBC > 50,000/L）では、全身プロトコル療法を開始する前に芽球数を制御するためにヒドロキシ尿素を使用することをお勧めします。
  3. 細胞傷害性治療中に再発した患者 髄腔内化学療法を除いて、細胞傷害性治療の完了から少なくとも7日が経過している必要があります。
  4. -造血幹細胞移植：HSCT後に再発を経験した患者は、急性または慢性の移植片対宿主病（GVHD）の証拠がなく、登録時に移植後少なくとも90日が経過している場合に適格です。 GVHD治療を受けていません。
  5. 造血成長因子：登録時にGCSFまたは他の成長因子による治療が完了してから少なくとも7日が経過している必要があります。 ペグフィルグラスチム（Neulasta®）による治療が完了してから少なくとも 14 日が経過している必要があります。
  6. 生物学的製剤（抗腫瘍剤）：生物学的製剤の最後の投与から少なくとも 7 日後。 投与後 7 日を超えて既知の有害事象が発生した薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。 この間隔の長さについては、研究委員長と話し合う必要があります。 これにはフロテツズマブが含まれます。
  7. モノクローナル抗体: モノクローナル抗体の最後の投与後、抗体の少なくとも 3 半減期が経過している必要があります。 (つまり ゲムツズマブ = 36 日)
  8. 免疫療法: あらゆるタイプの免疫療法の完了後、少なくとも 42 日。 腫瘍ワクチンまたはCAR-T細胞。
  9. XRT: 頭蓋脊髄 XRT は、プロトコル療法中は禁止されています。 中枢神経系以外のクロロマに照射する場合、待機期間は必要ありません。以前に TBI または頭蓋脊髄 XRT を受けた場合は、90 日以上経過している必要があります。
  10. 感染予防: 患者は、治療期間中および好中球の回復期間中、エキノカンジンまたはアムホテリシン療法による抗真菌予防に耐え、受けることができなければなりません (最下点後の ANC は > 750/μL)。

  11. CYP3A4の阻害剤および誘導剤

      • 強力な CYP3A4 阻害剤を服用している患者は、ベネトクラクスの用量を 75% 減らす必要があります
      • 中等度の CYP3A4 阻害剤を服用している患者は、ベネトクラクスの用量を 50% 減らす必要があります
      • P-糖タンパク質 (P-gp) の阻害剤: p-糖タンパク質阻害剤を服用している患者は、ベネトクラクスの用量を 50% 減らす必要があります。

• 腎機能および肝機能-患者は、次の検査値で示されるように、適切な腎機能および肝機能を備えている必要があります。

  1. 次のように定義された適切な腎機能: 患者は計算されたクレアチニンクリアランスまたは放射性同位体 GFR ≥ 70ml/分/1.73m2 を持っている必要があります または正常な血清クレアチニン
  2. 十分な肝機能 定義: 直接ビリルビン < 1.5 x 年齢の正常上限 (ULN) または正常、およびアラニントランスアミナーゼ (ALT) < 5 x 年齢の ULN。 白血病による肝臓への関与が知られている、または疑われる患者の場合、肝臓の要件は免除されます。 これは、研究委員長または副委員長によって検討され、承認されなければなりません。
• 適切な心機能 次のように定義されます: ≥ 27% の短縮率または ≥ 50% の駆出率。

• 生殖機能

  1. -出産の可能性のある女性患者は、登録前の2週間以内に尿または血清妊娠検査が陰性であることが確認されている必要があります。
  2. 乳児を連れた女性患者は、この研究中に乳児に母乳を与えないことに同意する必要があります。
  3. -出産の可能性のある男性および女性の患者は、研究中および研究治療後最低6か月間、研究者によって承認された効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
• インフォームド コンセント - 患者および/またはその両親または法定後見人は、研究の性質、潜在的なリスク、および研究の利点を理解できる必要があります。 すべての患者および/またはその両親または法定後見人は、書面によるインフォームド コンセントに署名する必要があります。 機関のガイドラインに従って、年齢に応じた同意が得られます。 英語を話さない患者がこの研究に参加できるようにするために、可能な場合はバイリンガルの医療サービスが適切な言語で提供されます。
• プロトコルの承認 - 人体研究に関する機関、FDA、および OHRP のすべての要件を満たす必要があります。

除外基準

•.患者は、研究で使用される薬物のいずれかに対する既知のアレルギーを持っている場合、除外されます。

• 全身性真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症があり、適切な抗生物質またはその他の治療にもかかわらず、感染症に関連する進行中の徴候/症状が改善されない場合、患者は除外されます。 患者は昇圧剤を使用せず、血液培養が 48 時間陰性である必要があります。
• 登録前の30日以内に真菌培養が陽性であった場合、または播種性真菌性疾患の証拠がある場合、患者は除外されます。
• 研究期間中に非プロトコル化学療法、放射線療法、または免疫療法を投与する計画がある場合、患者は除外されます。
• 患者の安全やプロトコルの治療や手順の遵守を危うくする重大な同時疾患、病気、精神障害、または社会的問題がある場合、患者は除外されます。同意、研究への参加、フォローアップ、または研究結果の解釈を妨げます。
• DNA脆弱性症候群（ファンコニー貧血、ブルーム症候群など）の患者は除外されます。