Venetoclax om epigenetische modificatie en chemotherapie te versterken

Inclusiecriteria

• Diagnose

  1. Patiënten met AML moeten een meetbare ziekte (≥M1 merg) in het beenmerg hebben.

     • 1e of grotere terugval, OF
     • Kan niet in remissie gaan na 1e of grotere terugval, OF
     • Na 2 of meer inductiepogingen niet in remissie van oorspronkelijke diagnose gekomen
  2. Patiënten kunnen CZS of andere plaatsen van extramedullaire ziekte hebben. Tijdens de protocoltherapie is geen schedelbestraling toegestaan.
  3. Patiënten met behandelingsgerelateerde AML (tAML) komen in aanmerking. Een terugval van tAML is niet nodig om deel te nemen aan deze studie, dus nieuw gediagnosticeerde tAML komt in aanmerking.
  4. Patiënten met immunofenotypische AML die evolueren als lineage-switch van ALL of acute leukemie NOS, kunnen in aanmerking komen als ze een recidiverende/refractaire ziekte hebben
  5. Patiënten met het syndroom van Down komen in aanmerking
• Prestatieniveau - Karnofsky > 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky > 50% voor patiënten ≤ 16 jaar. (Zie bijlage II voor prestatieschalen)

• Voorafgaande therapie- Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen.

  1. Myelosuppressieve chemotherapie
  2. Cytoreductie met hydroxyurea Hydroxyurea kan worden gestart en voortgezet tot 24 uur voorafgaand aan de start van Venetoclax. Het wordt aanbevolen om hydroxyurea te gebruiken bij patiënten met significante leukocytose (WBC > 50.000/l) om het aantal blasten onder controle te houden voordat de systemische protocoltherapie wordt gestart.
  3. Patiënten die recidiveerden terwijl ze cytotoxische therapie kregen Er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de cytotoxische therapie, behalve intrathecale chemotherapie.
  4. Hematopoëtische stamceltransplantatie: Patiënten die een terugval hebben doorgemaakt na een HSCT komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze geen bewijs hebben van acute of chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD) en ten minste 90 dagen na de transplantatie zijn op het moment van inschrijving, geen GVHD-therapie meer krijgt.
  5. Hematopoietische groeifactoren: het moet ten minste 7 dagen geleden zijn sinds de voltooiing van de therapie met GCSF of andere groeifactoren op het moment van inschrijving. Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de behandeling met pegfilgrastim (Neulasta®).
  6. Biologisch (antineoplastisch middel): Ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd. Dit omvat flotetuzumab.
  7. Monoklonale antilichamen: Er moeten ten minste 3 halfwaardetijden van het antilichaam zijn verstreken na de laatste dosis monoklonaal antilichaam. (d.w.z. Gemtuzumab = 36 dagen)
  8. Immunotherapie: Ten minste 42 dagen na voltooiing van elke vorm van immunotherapie, b.v. tumorvaccins of CAR-T-cellen.
  9. XRT: Craniospinale XRT is verboden tijdens protocoltherapie. Er is geen wachttijd nodig voor straling die wordt gegeven aan niet-CZS-chloromen; ≥ 90 dagen moeten zijn verstreken bij eerdere TBI of craniospinale XRT.
  10. Infectiepreventie: Patiënten moeten antischimmelprofylaxe met echinocandinen of amfotericinetherapie kunnen verdragen en krijgen voor de duur van hun behandelingskuur en herstel van neutrofielen (post-nadir ANC is > 750/μL).

  11. Remmers en inductoren van CYP3A4

      • Bij patiënten die sterke CYP3A4-remmers gebruiken, moet de dosis venetoclax met 75% worden verlaagd
      • Bij patiënten die matige CYP3A4-remmers gebruiken, moet de dosis venetoclax met 50% worden verlaagd
      • Remmers van P-glycoproteïne (P-gp): Bij patiënten die p-glycoproteïneremmers gebruiken, moet de dosis venetoclax met 50% worden verlaagd.

• Nier- en leverfunctie Patiënten moeten een adequate nier- en leverfunctie hebben, zoals blijkt uit de volgende laboratoriumwaarden:

  1. Adequate nierfunctie gedefinieerd als: Patiënt moet een berekende creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 hebben OF een normaal serumcreatinine
  2. Adequate leverfunctie Gedefinieerd als: Direct bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd of normaal, EN alaninetransaminase (ALAT) < 5 x ULN voor leeftijd. Er wordt afgezien van de leververeisten voor patiënten met bekende of vermoede leveraandoening door leukemie. Dit moet worden beoordeeld door en goedgekeurd door de studievoorzitter of vicevoorzitter.
• Adequate hartfunctie Gedefinieerd als: verkortingsfractie van ≥ 27% OF ejectiefractie van ≥ 50%.

• reproductieve functie

  1. Bij vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moet een negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving worden bevestigd.
  2. Vrouwelijke patiënten met baby's moeten ermee instemmen hun baby's tijdens deze studie geen borstvoeding te geven.
  3. Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken die door de onderzoeker is goedgekeurd tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 6 maanden na de onderzoeksbehandeling.
• Geïnformeerde toestemming - Patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten in staat zijn om de aard van het onderzoek, de mogelijke risico's en voordelen van het onderzoek te begrijpen. Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming die geschikt is voor de leeftijd zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling. Om niet-Engels sprekende patiënten in staat te stellen deel te nemen aan deze studie, zullen waar mogelijk tweetalige gezondheidsdiensten worden verleend in de juiste taal.
• Protocolgoedkeuring - Aan alle institutionele, FDA- en OHRP-vereisten voor studies bij mensen moet worden voldaan.

Uitsluitingscriteria

•Patiënten worden uitgesloten als ze een bekende allergie hebben voor een van de geneesmiddelen die in het onderzoek worden gebruikt.

• Patiënten worden uitgesloten als ze een systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie hebben die aanhoudende tekenen/symptomen vertoont die verband houden met de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica of andere behandelingen. De patiënt moet van de bloeddruk af zijn en 48 uur lang een negatieve bloedkweek hebben.
• Patiënten worden uitgesloten als ze een positieve schimmelkweek hebben gehad binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of als er bewijs is van een gedissemineerde schimmelziekte.
• Patiënten zullen worden uitgesloten als er een plan is om niet-geprotocolleerde chemotherapie, bestralingstherapie of immunotherapie toe te dienen tijdens de onderzoeksperiode.
• Patiënten worden uitgesloten als ze een significante gelijktijdige ziekte, ziekte, psychiatrische stoornis of sociale kwestie hebben die de veiligheid van de patiënt of de naleving van de protocolbehandeling of -procedures in gevaar kan brengen, toestemming, studiedeelname, follow-up of interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren.
• Patiënten met DNA-fragiliteitssyndromen (zoals Fanconi-anemie, Bloom-syndroom) zijn uitgesloten.