Venetoclax per aumentare la modificazione epigenetica e la chemioterapia

Criterio di inclusione

• Diagnosi

  1. I pazienti con AML devono avere una malattia misurabile (≥M1 midollo) nel midollo osseo.

     • 1a o maggiore ricaduta, OPPURE
     • Impossibile entrare in remissione dopo la prima o più recidive, OPPURE
     • Impossibile entrare in remissione dalla diagnosi originale dopo 2 o più tentativi di induzione
  2. I pazienti possono avere il SNC o altre sedi di malattia extramidollare. Durante la terapia del protocollo non è consentita l'irradiazione cranica.
  3. I pazienti con LMA correlata al trattamento (tAML) sono ammissibili. Una ricaduta di tAML non è necessaria per iscriversi a questo studio, quindi tAML di nuova diagnosi è ammissibile.
  4. I pazienti con AML immunofenotipica che si evolve come passaggio di linea da LLA o leucemia acuta NOS, possono essere ammissibili se hanno una malattia recidivante/refrattaria
  5. Sono ammessi i pazienti con sindrome di Down
• Livello di prestazione: Karnofsky > 50% per pazienti > 16 anni e Lansky > 50% per pazienti ≤ 16 anni. (Vedere l'Appendice II per le scale delle prestazioni)

• Terapia precedente- I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio.

  1. Chemioterapia mielosoppressiva
  2. La citoriduzione con idrossiurea L'idrossiurea può essere iniziata e continuata fino a 24 ore prima dell'inizio di Venetoclax. Si raccomanda di utilizzare l'idrossiurea nei pazienti con leucocitosi significativa (WBC > 50.000/L) per controllare la conta dei blasti prima di iniziare la terapia del protocollo sistemico.
  3. Pazienti che hanno avuto una ricaduta mentre stavano ricevendo una terapia citotossica Devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia citotossica, ad eccezione della chemioterapia intratecale.
  4. Trapianto di cellule staminali ematopoietiche: i pazienti che hanno avuto una ricaduta dopo un trapianto sono idonei, a condizione che non abbiano evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o cronica e siano almeno 90 giorni dopo il trapianto al momento dell'arruolamento, non riceve più la terapia GVHD.
  5. Fattori di crescita ematopoietici: devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con GCSF o altri fattori di crescita al momento dell'arruolamento. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia con pegfilgrastim (Neulasta®).
  6. Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio. Questo include flotetuzumab.
  7. Anticorpi monoclonali: dopo l'ultima dose di anticorpo monoclonale devono essere trascorse almeno 3 emivite dell'anticorpo. (cioè. Gemtuzumab = 36 giorni)
  8. Immunoterapia: almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali o cellule CAR-T.
  9. XRT: XRT craniospinale è proibito durante la terapia del protocollo. Non è necessario alcun periodo di attesa per le radiazioni somministrate a cloromi non CNS; Devono essere trascorsi ≥ 90 giorni se precedente TBI o XRT craniospinale.
  10. Prevenzione delle infezioni: i pazienti devono essere in grado di tollerare e ricevere la profilassi antimicotica con terapia con echinocandine o amfotericina per la durata del ciclo di trattamento e il recupero dei neutrofili (ANC post-nadir > 750/μL).

  11. Inibitori e induttori del CYP3A4

      • I pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A4 devono ridurre la dose di venetoclax del 75%
      • I pazienti che assumono inibitori moderati del CYP3A4 devono ridurre la dose di venetoclax del 50%
      • Inibitori della glicoproteina P (P-gp): i pazienti che assumono inibitori della glicoproteina P devono ridurre le dosi di venetoclax del 50%.

• Funzionalità renale ed epatica - I pazienti devono avere una funzionalità renale ed epatica adeguata come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

  1. Adeguata funzionalità renale definita come: il paziente deve avere una clearance della creatinina calcolata o un radioisotopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 O una normale creatinina sierica
  2. Funzionalità epatica adeguata Definita come: bilirubina diretta < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per l'età o normale, E alanina transaminasi (ALT) < 5 x ULN per l'età. I requisiti epatici non sono richiesti per i pazienti con coinvolgimento epatico noto o sospetto dovuto alla leucemia. Questo deve essere esaminato e approvato dal presidente dello studio o dal vicepresidente.
• Funzionalità cardiaca adeguata Definita come: frazione di accorciamento ≥ 27% O frazione di eiezione ≥ 50%.

• Funzione riproduttiva

  1. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo confermato entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
  2. Le pazienti di sesso femminile con bambini devono accettare di non allattare i loro bambini durante questo studio.
  3. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace approvato dallo sperimentatore durante lo studio e per un minimo di 6 mesi dopo il trattamento in studio.
• Consenso informato: i pazienti e/oi loro genitori o tutori legali devono essere in grado di comprendere la natura sperimentale, i potenziali rischi e i benefici dello studio. Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto. Il consenso appropriato all'età sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali. Per consentire ai pazienti che non parlano inglese di partecipare a questo studio, i servizi sanitari bilingue saranno forniti nella lingua appropriata quando possibile.
• Approvazione del protocollo: devono essere soddisfatti tutti i requisiti istituzionali, FDA e OHRP per gli studi sull'uomo.

Criteri di esclusione

•. I pazienti saranno esclusi se hanno un'allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci utilizzati nello studio.

• I pazienti saranno esclusi se hanno un'infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo che mostra segni / sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante gli antibiotici appropriati o altro trattamento. Il paziente deve essere privo di pressori e avere emocolture negative per 48 ore.
• I pazienti saranno esclusi se hanno avuto una coltura fungina positiva entro 30 giorni prima dell'arruolamento o evidenza di malattia fungina disseminata.
• I pazienti saranno esclusi se esiste un piano per somministrare chemioterapia, radioterapia o immunoterapia non protocollata durante il periodo di studio.
• I pazienti saranno esclusi se hanno una malattia, una malattia, un disturbo psichiatrico o un problema sociale concomitanti significativi che potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o la conformità con il trattamento o le procedure del protocollo, interferire con il consenso, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Sono esclusi i pazienti con sindromi da fragilità del DNA (come anemia di Fanconi, sindrome di Bloom).