Venetoclax para aumentar la modificación epigenética y la quimioterapia

Criterios de inclusión

• Diagnóstico

  1. Los pacientes con LMA deben tener una enfermedad medible (≥M1 de médula) en la médula ósea.

     • 1ra o mayor recaída, O
     • No logró entrar en remisión después de la primera recaída o más, O
     • No logró entrar en remisión desde el diagnóstico original después de 2 o más intentos de inducción
  2. Los pacientes pueden tener SNC u otros sitios de enfermedad extramedular. No se permite la irradiación craneal durante la terapia del protocolo.
  3. Los pacientes con AML relacionada con el tratamiento (tAML) son elegibles. Una recaída de tAML no es necesaria para inscribirse en este estudio, por lo que la tAML recién diagnosticada es elegible.
  4. Los pacientes con AML inmunofenotípica que evolucionan como cambio de linaje de ALL o leucemia aguda NOS, pueden ser elegibles si tienen enfermedad recidivante/refractaria
  5. Los pacientes con síndrome de Down son elegibles
• Nivel de rendimiento: Karnofsky > 50 % para pacientes > 16 años y Lansky > 50 % para pacientes ≤ 16 años. (Ver Apéndice II para Escalas de Desempeño)

• Terapia previa: los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio.

  1. Quimioterapia mielosupresora
  2. La citorreducción con hidroxiurea puede iniciarse y continuarse con hidroxiurea hasta 24 horas antes del inicio de Venetoclax. Se recomienda usar hidroxiurea en pacientes con leucocitosis significativa (WBC > 50,000/L) para controlar el recuento de blastos antes de iniciar la terapia de protocolo sistémico.
  3. Pacientes que recayeron mientras recibían terapia citotóxica Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia citotóxica, excepto quimioterapia intratecal.
  4. Trasplante de células madre hematopoyéticas: Los pacientes que han experimentado una recaída después de un HSCT son elegibles, siempre que no tengan evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda o crónica, y hayan pasado al menos 90 días después del trasplante en el momento de la inscripción. ya no recibe tratamiento para la EICH.
  5. Factores de crecimiento hematopoyético: deben haber pasado al menos 7 días desde la finalización de la terapia con GCSF u otros factores de crecimiento en el momento de la inscripción. Deben haber pasado al menos 14 días desde la finalización de la terapia con pegfilgrastim (Neulasta®).
  6. Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio. Esto incluye flotetuzumab.
  7. Anticuerpos monoclonales: Deben haber transcurrido al menos 3 semividas del anticuerpo después de la última dosis de anticuerpo monoclonal. (es decir. Gemtuzumab = 36 días)
  8. Inmunoterapia: al menos 42 días después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores o células CAR-T.
  9. XRT: La XRT craneoespinal está prohibida durante la terapia del protocolo. No es necesario un período de espera para la radiación administrada a cloromas que no pertenecen al SNC; Deben haber transcurrido ≥ 90 días si TBI previo o XRT craneoespinal.
  10. Prevención de infecciones: los pacientes deben ser capaces de tolerar y recibir profilaxis antimicótica con equinocandinas o anfotericina durante el ciclo de tratamiento y la recuperación de neutrófilos (ANC posnadir > 750/μL).

  11. Inhibidores e inductores de CYP3A4

      • Los pacientes que toman inhibidores potentes de CYP3A4 deben reducir su dosis de venetoclax en un 75 %.
      • Los pacientes que toman inhibidores moderados de CYP3A4 deben reducir su dosis de venetoclax en un 50 %.
      • Inhibidores de la glicoproteína P (P-gp): los pacientes que toman inhibidores de la glicoproteína P deben reducir sus dosis de venetoclax en un 50 %.

• Función renal y hepática: los pacientes deben tener funciones renales y hepáticas adecuadas según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:

  1. Función renal adecuada definida como: El paciente debe tener un aclaramiento de creatinina calculado o una TFG de radioisótopos ≥ 70 ml/min/1,73 m2 O una creatinina sérica normal
  2. Función hepática adecuada definida como: bilirrubina directa < 1,5 x límite superior normal (ULN) para la edad o normal, Y alanina transaminasa (ALT) < 5 x ULN para la edad. Los requisitos hepáticos no se aplican a los pacientes con compromiso hepático conocido o sospechado por leucemia. Esto debe ser revisado y aprobado por el presidente o vicepresidente del estudio.
• Función cardíaca adecuada Definida como: fracción de acortamiento de ≥ 27 % O fracción de eyección de ≥ 50 %.

• Función reproductiva

  1. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa confirmada dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción.
  2. Las pacientes con bebés deben aceptar no amamantar a sus bebés mientras participen en este estudio.
  3. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz aprobado por el investigador durante el estudio y durante un mínimo de 6 meses después del tratamiento del estudio.
• Consentimiento informado: los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben ser capaces de comprender la naturaleza de la investigación, los riesgos potenciales y los beneficios del estudio. Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito. Se obtendrá el asentimiento apropiado para la edad según las pautas institucionales. Para permitir que los pacientes que no hablan inglés participen en este estudio, se brindarán servicios de salud bilingües en el idioma apropiado cuando sea factible.
• Aprobación del protocolo: se deben cumplir todos los requisitos institucionales, de la FDA y de la OHRP para estudios en humanos.

Criterio de exclusión

•.Los pacientes serán excluidos si tienen una alergia conocida a cualquiera de los medicamentos utilizados en el estudio.

• Los pacientes serán excluidos si tienen una infección sistémica fúngica, bacteriana, viral u otra que muestre signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento. El paciente debe estar sin presores y tener hemocultivos negativos durante 48 horas.
• Los pacientes serán excluidos si han tenido algún cultivo fúngico positivo dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o evidencia de enfermedad fúngica diseminada.
• Los pacientes serán excluidos si existe un plan para administrar quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia fuera del protocolo durante el período del estudio.
• Los pacientes serán excluidos si tienen una enfermedad, enfermedad, trastorno psiquiátrico o problema social concurrente significativo que pueda comprometer la seguridad del paciente o el cumplimiento del tratamiento o los procedimientos del protocolo, interferir con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
• Se excluyen los pacientes con síndromes de fragilidad del ADN (como la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom).