Wenetoklaks w celu wzmocnienia modyfikacji epigenetycznej i chemioterapii

Kryteria przyjęcia

• Diagnoza

  1. Pacjenci z AML muszą mieć mierzalną chorobę (≥M1 szpiku kostnego) w szpiku kostnym.

     • 1. lub większy nawrót, LUB
     • Brak remisji po pierwszym lub kolejnym nawrocie LUB
     • Nie udało się przejść do remisji od pierwotnej diagnozy po 2 lub więcej próbach indukcji
  2. Pacjenci mogą mieć OUN lub inne ogniska choroby pozaszpikowej. Podczas protokołu terapii nie dopuszcza się napromieniania czaszki.
  3. Kwalifikują się pacjenci z AML związaną z leczeniem (tAML). Nawrót tAML nie jest konieczny do włączenia do tego badania, dlatego kwalifikują się nowo zdiagnozowane tAML.
  4. Pacjenci z immunofenotypową AML ewoluującą w wyniku zmiany linii z ALL lub ostrej białaczki BNO mogą kwalifikować się, jeśli mają nawrót/oporną na leczenie chorobę
  5. Kwalifikują się pacjenci z zespołem Downa
• Poziom wydajności – Karnofsky > 50% dla pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky > 50% dla pacjentów w wieku ≤ 16 lat. (Patrz Dodatek II, aby zapoznać się ze skalami wyników)

• Wcześniejsza terapia – przed przystąpieniem do tego badania pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii.

  1. Chemioterapia mielosupresyjna
  2. Cytoredukcja za pomocą hydroksymocznika Hydroksymocznik można rozpocząć i kontynuować do 24 godzin przed rozpoczęciem podawania wenetoklaksu. Zaleca się stosowanie hydroksymocznika u pacjentów ze znaczną leukocytozą (WBC > 50 000/l) w celu kontroli liczby blastów przed rozpoczęciem leczenia według protokołu systemowego.
  3. Pacjenci, u których doszło do nawrotu w trakcie leczenia cytotoksycznego Od zakończenia leczenia cytotoksycznego musi upłynąć co najmniej 7 dni, z wyjątkiem chemioterapii dokanałowej.
  4. Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych: Pacjenci, u których wystąpił nawrót po HSCT, kwalifikują się, pod warunkiem, że nie mają dowodów na ostrą lub przewlekłą chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) i są co najmniej 90 dni po przeszczepie w momencie włączenia, nie otrzymują już terapii GVHD.
  5. Hematopoetyczne czynniki wzrostu: w momencie włączenia do badania musi upłynąć co najmniej 7 dni od zakończenia terapii GCSF lub innymi czynnikami wzrostu. Od zakończenia terapii pegfilgrastymem (Neulasta®) musiało upłynąć co najmniej 14 dni.
  6. Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni po ostatniej dawce leku biologicznego. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem gabinetu. Obejmuje to flotetuzumab.
  7. Przeciwciała monoklonalne: Od podania ostatniej dawki przeciwciała monoklonalnego muszą upłynąć co najmniej 3 okresy półtrwania przeciwciała. (tj. gemtuzumab = 36 dni)
  8. Immunoterapia: Co najmniej 42 dni po zakończeniu każdego rodzaju immunoterapii, np. szczepionki przeciwnowotworowe lub komórki CAR-T.
  9. XRT: czaszkowo-rdzeniowy XRT jest zabroniony podczas terapii opartej na protokole. Okres oczekiwania nie jest konieczny w przypadku napromieniania chloromów innych niż OUN; ≥ 90 dni musi upłynąć, jeśli wcześniejszy TBI lub czaszkowo-rdzeniowy XRT.
  10. Zapobieganie zakażeniom: Pacjenci muszą być w stanie tolerować i otrzymywać profilaktykę przeciwgrzybiczą echinokandyn lub amfoterycyny przez cały cykl leczenia i regenerację neutrofili (ANC po nadirach wynosi > 750/μl).

  11. Inhibitory i induktory CYP3A4

      • Pacjentom przyjmującym silne inhibitory CYP3A4 należy zmniejszyć dawkę wenetoklaksu o 75%
      • Pacjentom przyjmującym umiarkowane inhibitory CYP3A4 należy zmniejszyć dawkę wenetoklaksu o 50%
      • Inhibitory glikoproteiny P (P-gp): U pacjentów przyjmujących inhibitory glikoproteiny p należy zmniejszyć dawki wenetoklaksu o 50%.

• Czynność nerek i wątroby – Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek i wątroby, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne:

  1. Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako: Pacjent musi mieć wyliczony klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 LUB prawidłowy poziom kreatyniny w surowicy
  2. Odpowiednia czynność wątroby Zdefiniowana jako: bilirubina bezpośrednia < 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku lub normy ORAZ transaminaza alaninowa (ALT) < 5 x GGN dla wieku. Wymagania dotyczące wątroby są uchylone w przypadku pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym zajęciem wątroby przez białaczkę. Musi to zostać zweryfikowane i zatwierdzone przez kierownika badania lub wiceprzewodniczącego.
• Odpowiednia czynność serca Zdefiniowana jako: frakcja skracająca ≥ 27% LUB frakcja wyrzutowa ≥ 50%.

• Funkcja reprodukcyjna

  1. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć potwierdzony ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania.
  2. Pacjentki z niemowlętami muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas tego badania.
  3. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji zatwierdzonej przez badacza podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu w ramach badania.
• Świadoma zgoda — pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą być w stanie zrozumieć charakter badania, potencjalne ryzyko i korzyści płynące z badania. Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. Zgoda odpowiednia dla wieku zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji. Aby umożliwić pacjentom nieanglojęzycznym udział w tym badaniu, dwujęzyczne usługi zdrowotne będą świadczone w odpowiednim języku, gdy będzie to możliwe.
• Zatwierdzenie protokołu — wszystkie wymagania instytucjonalne, FDA i OHRP dotyczące badań na ludziach muszą być spełnione.

Kryteria wyłączenia

• Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli mają znaną alergię na którykolwiek z leków stosowanych w badaniu.

• Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli mają ogólnoustrojową infekcję grzybiczą, bakteryjną, wirusową lub inną, która wykazuje ciągłe oznaki/objawy związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia. Pacjent musi być odłączony od presostatów i mieć ujemne posiewy krwi przez 48 godzin.
• Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania uzyskali dodatni wynik hodowli grzybiczej lub wykażą rozsianą chorobę grzybiczą.
• Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli istnieje plan podawania nieprotokołowej chemioterapii, radioterapii lub immunoterapii w okresie badania.
• Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli mają istotną współistniejącą chorobę, chorobę, zaburzenie psychiczne lub problem społeczny, który zagrażałby bezpieczeństwu pacjenta lub przestrzeganiu protokołu leczenia lub procedur, kolidował ze zgodą, uczestnictwem w badaniu, obserwacją lub interpretacją wyników badania.
• Pacjenci z zespołami łamliwości DNA (takimi jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Blooma) są wykluczeni.