Venetoclax k rozšíření epigenetické modifikace a chemoterapie

Kritéria pro zařazení

• Diagnóza

  1. Pacienti s AML musí mít měřitelné onemocnění (≥M1 dřeně) v kostní dřeni.

     • 1. nebo větší relaps, NEBO
     • Nedošlo k remisi po 1. nebo větším relapsu, NEBO
     • Nepodařilo se přejít do remise z původní diagnózy po 2 nebo více pokusech o indukci
  2. Pacienti mohou mít CNS nebo jiná místa extramedulárního onemocnění. Během protokolární terapie není povoleno žádné ozáření lebky.
  3. Pacienti s AML související s léčbou (tAML) jsou způsobilí. Recidiva tAML není nutná pro zařazení do této studie, takže nově diagnostikovaný tAML je způsobilý.
  4. Pacienti s imunofenotypickou AML, která se vyvine jako změna linie z ALL nebo akutní leukémie NOS, mohou být způsobilí, pokud mají relabující/refrakterní onemocnění
  5. Pacienti s Downovým syndromem jsou způsobilí
• Úroveň výkonnosti – Karnofsky > 50 % pro pacienty > 16 let a Lansky > 50 % pro pacienty ve věku ≤ 16 let. (Viz dodatek II pro stupnice výkonu)

• Předchozí terapie – Pacienti se před vstupem do této studie musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.

  1. Myelosupresivní chemoterapie
  2. Cytoredukce pomocí hydroxymočoviny Hydroxymočovina může být zahájena a pokračovat až 24 hodin před zahájením léčby Venetoclaxem. U pacientů s významnou leukocytózou (WBC > 50 000/l) se doporučuje použít hydroxyureu ke kontrole počtu blastů před zahájením systémové protokolární terapie.
  3. Pacienti, u kterých došlo během léčby cytotoxickou léčbou k relapsu Od ukončení cytotoxické léčby, s výjimkou intratekální chemoterapie, musí uplynout alespoň 7 dní.
  4. Transplantace hematopoetických kmenových buněk: Pacienti, u kterých došlo k relapsu po HSCT, jsou způsobilí za předpokladu, že nemají žádné známky akutního nebo chronického onemocnění graft-versus-Host (GVHD) a jsou v době zařazení alespoň 90 dní po transplantaci, již nedostávají terapii GVHD.
  5. Hematopoetické růstové faktory: V době zařazení do studie musí uplynout alespoň 7 dní od ukončení léčby GCSF nebo jinými růstovými faktory. Od ukončení léčby pegfilgrastimem (Neulasta®) musí uplynout alespoň 14 dní.
  6. Biologické (antineoplastické činidlo): Nejméně 7 dní po poslední dávce biologického činidla. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie. Patří sem flotetuzumab.
  7. Monoklonální protilátky: Po poslední dávce monoklonální protilátky musí uplynout alespoň 3 poločasy rozpadu protilátky. (tj. gemtuzumab = 36 dní)
  8. Imunoterapie: Nejméně 42 dní po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie, např. nádorové vakcíny nebo CAR-T buňky.
  9. XRT: Kraniospinální XRT je během protokolární terapie zakázána. Není nutná žádná čekací doba pro ozařování chloromasů mimo CNS; ≥ 90 dní musí uplynout v případě předchozí TBI nebo kraniospinální XRT.
  10. Prevence infekce: Pacienti musí být schopni tolerovat a dostávat protiplísňovou profylaxi echinokandiny nebo amfotericinem po dobu trvání léčebného cyklu a zotavení neutrofilů (post-nadir ANC je > 750/μl).

  11. Inhibitory a induktory CYP3A4

      • U pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A4 by měla být dávka venetoklaxu snížena o 75 %
      • U pacientů užívajících středně silné inhibitory CYP3A4 by měla být dávka venetoklaxu snížena o 50 %
      • Inhibitory P-glykoproteinu (P-gp): U pacientů užívajících inhibitory p-glykoproteinu by měly být dávky venetoklaxu sníženy o 50 %.

• Funkce ledvin a jater – Pacienti musí mít odpovídající funkce ledvin a jater, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

  1. Přiměřená funkce ledvin definovaná jako: Pacient musí mít vypočtenou clearance kreatininu nebo radioizotopové GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 NEBO normální sérový kreatinin
  2. Adekvátní jaterní funkce Definováno jako: Přímý bilirubin < 1,5 x horní hranice normy (ULN) pro věk nebo normální hodnotu A alanintransamináza (ALT) < 5 x ULN pro věk. U pacientů se známým nebo suspektním postižením jater leukémií se upouští od jaterních požadavků. Toto musí být přezkoumáno a schváleno vedoucím studie nebo místopředsedou.
• Adekvátní srdeční funkce Definována jako: Zkrácení frakce ≥ 27 % NEBO ejekční frakce ≥ 50 %.

• Reprodukční funkce

  1. Pacientkám ve fertilním věku musí být potvrzen negativní těhotenský test v moči nebo séru do 2 týdnů před zařazením.
  2. Pacientky s kojenci musí souhlasit s tím, že nebudou kojit své děti během této studie.
  3. Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce schválené zkoušejícím během studie a minimálně 6 měsíců po léčbě studiem.
• Informovaný souhlas – Pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí být schopni porozumět povaze výzkumu, potenciálním rizikům a přínosům studie. Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas. Souhlas odpovídající věku bude získán podle institucionálních směrnic. Aby se této studie mohli zúčastnit i neanglicky mluvící pacienti, budou bilingvní zdravotnické služby poskytovány ve vhodném jazyce, pokud to bude možné.
• Schválení protokolu – Musí být splněny všechny požadavky institucí, FDA a OHRP pro studie na lidech.

Kritéria vyloučení

•.Pacienti budou vyloučeni, pokud mají známou alergii na některý z léků používaných ve studii.

• Pacienti budou vyloučeni, pokud mají systémovou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekci, která vykazuje přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí, aniž by došlo ke zlepšení navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě. Pacient musí být bez presorů a mít negativní hemokultury po dobu 48 hodin.
• Pacienti budou vyřazeni, pokud měli jakoukoli pozitivní houbovou kulturu během 30 dnů před zařazením nebo prokázali diseminované plísňové onemocnění.
• Pacienti budou vyloučeni, pokud existuje plán na podávání neprotokolové chemoterapie, radiační terapie nebo imunoterapie během období studie.
• Pacienti budou vyloučeni, pokud mají významné souběžné onemocnění, onemocnění, psychiatrickou poruchu nebo sociální problém, který by ohrozil bezpečnost pacienta nebo dodržování protokolární léčby nebo postupů, narušoval souhlas, účast ve studii, sledování nebo interpretaci výsledků studie.
• Pacienti se syndromy křehkosti DNA (jako je Fanconiho anémie, Bloomův syndrom) jsou vyloučeni.