Venetoclax tehostaa epigeneettistä modifikaatiota ja kemoterapiaa

Sisällyttämiskriteerit

• Diagnoosi

  1. AML-potilailla on oltava mitattavissa oleva luuytimessä oleva sairaus (≥M1-ydin).

     • Ensimmäinen tai suurempi relapsi, TAI
     • Remissio ei onnistunut ensimmäisen tai sitä suuremman relapsin jälkeen, TAI
     • Alkuperäisen diagnoosin remissio epäonnistui kahden tai useamman induktioyrityksen jälkeen
  2. Potilailla voi olla keskushermosto tai muita ekstramedullaarisia sairauksia. Protokollahoidon aikana ei sallita kallon säteilytystä.
  3. Potilaat, joilla on hoitoon liittyvä AML (tAML), ovat kelpoisia. tAML:n uusiutuminen ei ole välttämätön tähän tutkimukseen ilmoittautumiseksi, joten äskettäin diagnosoitu tAML on kelvollinen.
  4. Potilaat, joilla on immunofenotyyppinen AML, joka kehittyy sukulinjan vaihdon seurauksena ALL:sta tai akuutista leukemiasta NOS, voivat olla kelvollisia, jos heillä on uusiutunut/refraktorinen sairaus.
  5. Downin oireyhtymää sairastavat potilaat ovat kelvollisia
• Suorituskykytaso - Karnofsky > 50 % yli 16-vuotiailla potilailla ja Lansky > 50 % ≤ 16-vuotiailla potilailla. (Katso suoritusasteikko liitteestä II)

• Aikaisempi hoito – Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tähän tutkimukseen osallistumista.

  1. Myelosuppressiivinen kemoterapia
  2. Sytoreduktio hydroksiurealla Hydroksiurea voidaan aloittaa ja jatkaa enintään 24 tuntia ennen Venetoclax-hoidon aloittamista. On suositeltavaa käyttää hydroksiureaa potilailla, joilla on merkittävä leukosytoosi (valkosolut > 50 000/l) blastimäärän hallitsemiseksi ennen systeemisen protokollahoidon aloittamista.
  3. Potilaat, jotka uusiutuivat sytotoksisen hoidon aikana. Sytotoksisen hoidon päättymisestä on oltava kulunut vähintään 7 päivää, paitsi intratekaalista kemoterapiaa lukuun ottamatta.
  4. Hematopoieettisten kantasolujen siirto: Potilaat, joilla on ollut uusiutuminen HSCT-leikkauksen jälkeen, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole todisteita akuutista tai kroonisesta käänteis-isäntätaudista (GVHD) ja he ovat vähintään 90 päivää siirron jälkeen ilmoittautumisajankohtana. ei enää saa GVHD-hoitoa.
  5. Hematopoieettiset kasvutekijät: GCSF- tai muiden kasvutekijöiden hoidon päättymisestä on täytynyt olla ilmoittautumisajankohtana vähintään 7 päivää. On täytynyt kulua vähintään 14 päivää pegfilgrastiimihoidon (Neulasta®) päättymisestä.
  6. Biologinen (antineoplastinen aine): Vähintään 7 päivää biologisen aineen viimeisen annoksen jälkeen. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta on sovittava opintojohtajan kanssa. Tämä sisältää flotetutsumabin.
  7. Monoklonaaliset vasta-aineet: Vasta-aineen vähintään 3 puoliintumisajan on oltava kulunut viimeisen monoklonaalisen vasta-aineen annoksen jälkeen. (eli Gemtutsumabi = 36 päivää)
  8. Immunoterapia: Vähintään 42 päivää minkä tahansa immunoterapian, esim. kasvainrokotteet tai CAR-T-solut.
  9. XRT: Kraniospinaalinen XRT on kielletty protokollahoidon aikana. Odotusaikaa ei tarvita muille kuin keskushermoston kloroomeille annettavalle säteilylle; ≥ 90 päivän on oltava kulunut, jos aiempi TBI tai kraniospinaalinen röntgenkuvaus.
  10. Infektioiden ehkäisy: Potilaiden on siedettävä ja saatava antifungaalista estohoitoa ekinokandiini- tai amfoterisiinihoidolla koko hoitojaksonsa ja neutrofiilien palautumisen ajan (nadirin jälkeinen ANC on > 750/μL).

  11. CYP3A4:n estäjät ja indusoijat

      • Vahvoja CYP3A4-estäjiä käyttävien potilaiden venetoklax-annosta tulee pienentää 75 %
      • Kohtalaisia ​​CYP3A4-estäjiä käyttävien potilaiden venetoklax-annosta tulee pienentää 50 %
      • P-glykoproteiinin (P-gp) estäjät: P-glykoproteiinin estäjiä käyttävien potilaiden venetoklax-annoksia tulee pienentää 50 %.

• Munuaisten ja maksan toiminta – Potilailla tulee olla riittävät munuaisten ja maksan toiminnot seuraavien laboratorioarvojen mukaan:

  1. Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti: Potilaan lasketun kreatiniinipuhdistuman tai radioisotoopin GFR:n on oltava ≥ 70 ml/min/1,73 m2 TAI normaali seerumin kreatiniini
  2. Riittävä maksan toiminta Määritelty seuraavasti: Suora bilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän tai normaalin osalta, JA alaniinitransaminaasi (ALT) < 5 x ULN iän mukaan. Maksan vaatimuksia ei vaadita potilailla, joilla tiedetään tai epäillään olevan leukemian aiheuttamaa maksan vaikutusta. Tutkimusjohtajan tai varapuheenjohtajan on tarkistettava tämä ja hänen on hyväksyttävä se.
• Riittävä sydämen toiminta Määritelty seuraavasti: Lyhennysfraktio ≥ 27 % TAI ejektiofraktio ≥ 50 %.

• Lisääntymistoiminto

  1. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
  2. Naispotilaiden, joilla on imeväisiä, on suostuttava olemaan imettämättä lapsiaan tämän tutkimuksen aikana.
  3. Hedelmällisessä iässä olevien mies- ja naispotilaiden on suostuttava käyttämään tutkijan hyväksymää tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan tutkimushoidon jälkeen.
• Tietoinen suostumus – Potilaiden ja/tai heidän vanhempiensa tai laillisten huoltajiensa on kyettävä ymmärtämään tutkimuksen luonne, mahdolliset riskit ja hyödyt. Kaikkien potilaiden ja/tai heidän vanhempiensa tai laillisten huoltajiensa on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus. Ikätason mukainen suostumus saadaan toimielinten ohjeiden mukaisesti. Jotta ei-englanninkieliset potilaat voisivat osallistua tähän tutkimukseen, kaksikieliset terveyspalvelut tarjotaan sopivalla kielellä, kun se on mahdollista.
• Protokollan hyväksyntä – Kaikki ihmistutkimuksia koskevat institutionaaliset, FDA:n ja OHRP:n vaatimukset on täytettävä.

Poissulkemiskriteerit

• Potilaat suljetaan pois, jos heillä on tiedossa oleva allergia jollekin tutkimuksessa käytetylle lääkkeelle.

• Potilaat suljetaan pois, jos heillä on systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jossa on jatkuvia infektioon liittyviä merkkejä/oireita ilman parantumista asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta. Potilaalla on oltava paineet ja negatiivinen veriviljelmä 48 tunnin ajan.
• Potilaat suljetaan pois, jos heillä on ollut positiivinen sieniviljelmä 30 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä tai näyttöä levinneestä sienitaudista.
• Potilaat suljetaan pois, jos tutkimusjakson aikana on tarkoitus antaa ei-protokollallista kemoterapiaa, sädehoitoa tai immunoterapiaa.
• Potilaat suljetaan pois, jos heillä on merkittävä samanaikainen sairaus, sairaus, psykiatrinen häiriö tai sosiaalinen ongelma, joka vaarantaisi potilaan turvallisuuden tai protokollan hoidon tai toimenpiteiden noudattamisen, häiritsee suostumusta, tutkimukseen osallistumista, seurantaa tai tutkimustulosten tulkintaa.
• Potilaat, joilla on DNA-haurausoireyhtymä (kuten Fanconi-anemia, Bloom-oireyhtymä), eivät kuulu tähän.