Le vénétoclax pour augmenter la modification épigénétique et la chimiothérapie

Critère d'intégration

• Diagnostic

  1. Les patients atteints de LAM doivent avoir une maladie mesurable (moelle ≥ M1) dans la moelle osseuse.

     • 1re rechute ou plus, OU
     • N'a pas réussi à entrer en rémission après la 1ère rechute ou plus, OU
     • N'a pas réussi à entrer en rémission à partir du diagnostic initial après 2 tentatives d'induction ou plus
  2. Les patients peuvent avoir le SNC ou d'autres sites de maladie extramédullaire. Aucune irradiation crânienne n'est autorisée pendant la thérapie du protocole.
  3. Les patients atteints de LAM liée au traitement (LAMt) sont éligibles. Une rechute de tAML n'est pas nécessaire pour s'inscrire à cette étude, donc les tAML nouvellement diagnostiqués sont éligibles.
  4. Les patients atteints de LAM immunophénotypique évoluant comme un changement de lignée de la LAL ou de la leucémie aiguë NOS, peuvent être éligibles s'ils ont une maladie récidivante/réfractaire
  5. Les patients atteints du syndrome de Down sont éligibles
• Niveau de performance - Karnofsky > 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky > 50 % pour les patients ≤ 16 ans. (Voir l'annexe II pour les échelles de performance)

• Traitement antérieur - Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant de participer à cette étude.

  1. Chimiothérapie myélosuppressive
  2. Cytoréduction avec l'hydroxyurée L'hydroxyurée peut être initiée et poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début de Venetoclax. Il est recommandé d'utiliser l'hydroxyurée chez les patients présentant une hyperleucocytose importante (GB > 50 000/L) pour contrôler le nombre de blastes avant le début du traitement par protocole systémique.
  3. Patients ayant rechuté alors qu'ils recevaient un traitement cytotoxique Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement cytotoxique, à l'exception de la chimiothérapie intrathécale.
  4. Greffe de cellules souches hématopoïétiques : les patients qui ont connu une rechute après une GCSH sont éligibles, à condition qu'ils ne présentent aucun signe de maladie aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) et qu'ils soient au moins 90 jours après la greffe au moment de l'inscription, ne recevant plus de traitement GVHD.
  5. Facteurs de croissance hématopoïétiques : au moins 7 jours se sont écoulés depuis la fin du traitement par le GCSF ou d'autres facteurs de croissance au moment de l'inscription. Il doit s'être écoulé au moins 14 jours depuis la fin du traitement par pegfilgrastim (Neulasta®).
  6. Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude. Cela inclut le flotetuzumab.
  7. Anticorps monoclonaux : Au moins 3 demi-vies de l'anticorps doivent s'être écoulées après la dernière dose d'anticorps monoclonaux. (c'est à dire. Gemtuzumab = 36 jours)
  8. Immunothérapie : Au moins 42 jours après la fin de tout type d'immunothérapie, par ex. vaccins antitumorales ou cellules CAR-T.
  9. XRT : La XRT craniospinale est interdite pendant la thérapie protocolaire. Aucune période d'attente n'est nécessaire pour la radiothérapie administrée aux chloromes non-SNC ; ≥ 90 jours doivent s'être écoulés en cas de TCC antérieur ou de XRT craniospinale.
  10. Prévention des infections : les patients doivent être en mesure de tolérer et de recevoir une prophylaxie antifongique avec des échinocandines ou un traitement à l'amphotéricine pendant toute la durée de leur traitement et de la récupération des neutrophiles (l'ANC post-nadir est > 750/μL).

  11. Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

      • Les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 devraient voir leur dose de vénétoclax réduite de 75 %.
      • Les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A4 doivent voir leur dose de vénétoclax réduite de 50 %.
      • Inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) : les patients prenant des inhibiteurs de la glycoprotéine P doivent voir leurs doses de vénétoclax réduites de 50 %.

• Fonction rénale et hépatique - Les patients doivent avoir des fonctions rénales et hépatiques adéquates, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

  1. Fonction rénale adéquate définie comme : Le patient doit avoir une clairance de la créatinine calculée ou un DFG radio-isotopique ≥ 70 ml/min/1,73 m2 OU une créatinine sérique normale
  2. Fonction hépatique adéquate Définie comme suit : Bilirubine directe < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ou normal, ET alanine transaminase (ALT) < 5 x LSN pour l'âge. Les besoins hépatiques sont supprimés pour les patients présentant une atteinte hépatique connue ou suspectée par la leucémie. Cela doit être examiné et approuvé par le président ou le vice-président de l'étude.
• Fonction cardiaque adéquate Définie comme : fraction de raccourcissement ≥ 27 % OU fraction d'éjection ≥ 50 %.

• Fonction reproductrice

  1. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif confirmé dans les 2 semaines précédant l'inscription.
  2. Les patientes avec des nourrissons doivent accepter de ne pas allaiter leurs nourrissons pendant cette étude.
  3. Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace approuvée par l'investigateur pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après le traitement de l'étude.
• Consentement éclairé - Les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent être capables de comprendre la nature expérimentale, les risques potentiels et les avantages de l'étude. Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment approprié à l'âge sera obtenu conformément aux directives institutionnelles. Pour permettre aux patients non anglophones de participer à cette étude, des services de santé bilingues seront fournis dans la langue appropriée lorsque cela sera possible.
• Approbation du protocole - Toutes les exigences institutionnelles, FDA et OHRP pour les études humaines doivent être respectées.

Critère d'exclusion

•.Les patients seront exclus s'ils ont une allergie connue à l'un des médicaments utilisés dans l'étude.

• Les patients seront exclus s'ils ont une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui présente des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré les antibiotiques appropriés ou un autre traitement. Le patient doit être dépressurisé et avoir des hémocultures négatives pendant 48 heures.
• Les patients seront exclus s'ils ont eu une culture fongique positive dans les 30 jours précédant l'inscription ou des signes de maladie fongique disséminée.
• Les patients seront exclus s'il est prévu d'administrer une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie sans protocole pendant la période d'étude.
• Les patients seront exclus s'ils ont une maladie concomitante importante, une maladie, un trouble psychiatrique ou un problème social qui compromettrait la sécurité du patient ou le respect du protocole de traitement ou des procédures, interférerait avec le consentement, la participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation des résultats de l'étude.
• Les patients présentant des syndromes de fragilité de l'ADN (tels que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Bloom) sont exclus.