Venetoclax for å øke epigenetisk modifikasjon og kjemoterapi

Inklusjonskriterier

• Diagnose

  1. Pasienter med AML må ha målbar sykdom (≥M1 marg) i benmargen.

     • 1. eller større tilbakefall, ELLER
     • Kunne ikke gå i remisjon etter 1. eller større tilbakefall, ELLER
     • Klarte ikke å gå i remisjon fra opprinnelig diagnose etter 2 eller flere induksjonsforsøk
  2. Pasienter kan ha CNS eller andre steder med ekstramedullær sykdom. Ingen kraniell bestråling er tillatt under protokollbehandlingen.
  3. Pasienter med behandlingsrelatert AML (tAML) er kvalifisert. Et tilbakefall av tAML er ikke nødvendig for å delta i denne studien, og derfor er nydiagnostisert tAML kvalifisert.
  4. Pasienter med immunfenotypisk AML som utvikler seg som avstamningsbytte fra ALL eller akutt leukemi NOS, kan være kvalifisert hvis de har tilbakefall/refraktær sykdom
  5. Pasienter med Downs syndrom er kvalifisert
• Ytelsesnivå- Karnofsky > 50 % for pasienter > 16 år og Lansky > 50 % for pasienter ≤ 16 år. (Se vedlegg II for ytelsesskalaer)

• Tidligere terapi – Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien.

  1. Myelosuppressiv kjemoterapi
  2. Cytoreduksjon med hydroksyurea Hydroxyurea kan initieres og fortsettes i opptil 24 timer før starten av Venetoclax. Det anbefales å bruke hydroksyurea hos pasienter med signifikant leukocytose (WBC > 50 000/L) for å kontrollere blasttellingen før oppstart av systemisk protokollbehandling.
  3. Pasienter som fikk tilbakefall mens de får cellegift. Minst 7 dager må ha gått siden fullført cellegiftbehandling, unntatt intratekal kjemoterapi.
  4. Hematopoetisk stamcelletransplantasjon: Pasienter som har opplevd tilbakefall etter en HSCT er kvalifisert, forutsatt at de ikke har noen tegn på akutt eller kronisk graft-versus-host-sykdom (GVHD), og er minst 90 dager etter transplantasjon på tidspunktet for registrering, mottar ikke lenger GVHD-behandling.
  5. Hematopoietiske vekstfaktorer: Det må ha gått minst 7 dager siden fullført behandling med GCSF eller andre vekstfaktorer på tidspunktet for registrering. Det må ha gått minst 14 dager siden avsluttet behandling med pegfilgrastim (Neulasta®).
  6. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder. Dette inkluderer flotetuzumab.
  7. Monoklonale antistoffer: Minst 3 halveringstider av antistoffet må ha gått etter siste dose monoklonalt antistoff. (dvs. Gemtuzumab = 36 dager)
  8. Immunterapi: Minst 42 dager etter fullføring av enhver type immunterapi, f.eks. tumorvaksiner eller CAR-T-celler.
  9. XRT: Kraniospinal XRT er forbudt under protokollbehandling. Ingen ventetid er nødvendig for stråling gitt til ikke-CNS-kloromer; ≥ 90 dager må ha gått hvis tidligere TBI eller kraniospinal XRT.
  10. Infeksjonsforebygging: Pasienter må kunne tolerere og motta soppdrepende profylakse med echinocandiner eller amfotericinbehandling i løpet av behandlingsforløpet og nøytrofil utvinning (post-nadir ANC er > 750/μL).

  11. Hemmere og induktorer av CYP3A4

      • Pasienter som tar sterke CYP3A4-hemmere bør få redusert venetoklaksdosen med 75 %
      • Pasienter som tar moderate CYP3A4-hemmere bør få redusert venetoklaksdosen med 50 %
      • Hemmere av P-glykoprotein (P-gp): Pasienter som tar p-glykoprotein-hemmere bør få redusert venetoklaksdosen med 50 %.

• Nyre- og leverfunksjon- Pasienter må ha tilstrekkelige nyre- og leverfunksjoner som indikert av følgende laboratorieverdier:

  1. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som: Pasienten må ha en beregnet kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73m2 ELLER et normalt serumkreatinin
  2. Tilstrekkelig leverfunksjon Definert som: Direkte bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder eller normal, OG alanintransaminase (ALT) < 5 x ULN for alder. Leverkravene fravikes for pasienter med kjent eller mistenkt leverpåvirkning av leukemi. Dette skal gjennomgås av og godkjennes av studieleder eller nestleder.
• Tilstrekkelig hjertefunksjon Definert som: Forkortningsfraksjon på ≥ 27 % ELLER ejeksjonsfraksjon på ≥ 50 %.

• Reproduktiv funksjon

  1. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest bekreftet innen 2 uker før registrering.
  2. Kvinnelige pasienter med spedbarn må godta å ikke amme sine spedbarn mens de er på denne studien.
  3. Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode godkjent av utrederen under studien og i minimum 6 måneder etter studiebehandlingen.
• Informert samtykke - Pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må være i stand til å forstå undersøkelsens natur, potensielle risikoer og fordeler ved studien. Alle pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må signere et skriftlig informert samtykke. Alderstilsvarende samtykke vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer. For å la ikke-engelsktalende pasienter delta i denne studien, vil tospråklige helsetjenester bli gitt på riktig språk når det er mulig.
• Protokollgodkjenning - Alle institusjonelle, FDA- og OHRP-krav for studier på mennesker må oppfylles.

Eksklusjonskriterier

• Pasienter vil bli ekskludert hvis de har en kjent allergi mot noen av legemidlene som ble brukt i studien.

• Pasienter vil bli ekskludert dersom de har en systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som viser pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika eller annen behandling. Pasienten må være av trykk og ha negative blodkulturer i 48 timer.
• Pasienter vil bli ekskludert hvis de har hatt noen positiv soppkultur innen 30 dager før innmelding eller tegn på spredt soppsykdom.
• Pasienter vil bli ekskludert hvis det er en plan for å administrere ikke-protokollbasert kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi i løpet av studieperioden.
• Pasienter vil bli ekskludert hvis de har betydelig samtidig sykdom, sykdom, psykiatrisk lidelse eller sosialt problem som ville kompromittere pasientsikkerheten eller overholdelse av protokollbehandlingen eller prosedyrene, forstyrre samtykke, studiedeltakelse, oppfølging eller tolkning av studieresultater.
• Pasienter med DNA-skjørhetssyndromer (som Fanconi-anemi, Bloom-syndrom) er ekskludert.