Venetoclax for at øge epigenetisk modifikation og kemoterapi

Inklusionskriterier

• Diagnose

  1. Patienter med AML skal have målbar sygdom (≥M1 marv) i knoglemarven.

     • 1. eller større tilbagefald, ELLER
     • Kunne ikke gå i remission efter 1. eller større tilbagefald, ELLER
     • Kunne ikke gå i remission fra den oprindelige diagnose efter 2 eller flere induktionsforsøg
  2. Patienter kan have CNS eller andre steder med ekstramedullær sygdom. Kraniel bestråling er ikke tilladt under protokolbehandlingen.
  3. Patienter med behandlingsrelateret AML (tAML) er kvalificerede. Et tilbagefald af tAML er ikke nødvendigt for at tilmelde sig denne undersøgelse, så nydiagnosticeret tAML er berettiget.
  4. Patienter med immunfænotypisk AML, der udvikler sig som linjeskift fra ALL eller akut leukæmi NOS, kan være berettigede, hvis de har recidiverende/refraktær sygdom
  5. Patienter med Downs syndrom er berettigede
• Ydeevneniveau- Karnofsky > 50 % for patienter > 16 år og Lansky > 50 % for patienter ≤ 16 år. (Se appendiks II for præstationsskalaer)

• Forudgående terapi- Patienter skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.

  1. Myelosuppressiv kemoterapi
  2. Cytoreduktion med hydroxyurinstof Hydroxyurinstof kan påbegyndes og fortsættes i op til 24 timer før starten af ​​Venetoclax. Det anbefales at bruge hydroxyurinstof til patienter med signifikant leukocytose (WBC > 50.000/L) for at kontrollere blasttællingen før påbegyndelse af systemisk protokolbehandling.
  3. Patienter, der fik recidiv, mens de fik cellegift. Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​den cytotoksiske behandling, undtagen intrathekal kemoterapi.
  4. Hæmatopoietisk stamcelletransplantation: Patienter, der har oplevet tilbagefald efter en HSCT, er berettigede, forudsat at de ikke har tegn på akut eller kronisk graft-versus-host-sygdom (GVHD), og er mindst 90 dage efter transplantation på tidspunktet for tilmelding, ikke længere modtager GVHD-behandling.
  5. Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med GCSF eller andre vækstfaktorer på tidspunktet for indskrivningen. Der skal være gået mindst 14 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med pegfilgrastim (Neulasta®).
  6. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Mindst 7 dage efter den sidste dosis af et biologisk middel. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen. Dette inkluderer flotetuzumab.
  7. Monoklonale antistoffer: Der skal være gået mindst 3 halveringstider af antistoffet efter den sidste dosis monoklonalt antistof. (dvs. Gemtuzumab = 36 dage)
  8. Immunterapi: Mindst 42 dage efter afslutningen af ​​enhver form for immunterapi, f.eks. tumorvacciner eller CAR-T-celler.
  9. XRT: Kraniospinal XRT er forbudt under protokolbehandling. Ingen ventetid er nødvendig for stråling givet til non-CNS chloromer; ≥ 90 dage skal være gået ved tidligere TBI eller kraniospinal XRT.
  10. Infektionsforebyggelse: Patienter skal være i stand til at tolerere og modtage anti-svampeprofylakse med echinocandiner eller amphotericinbehandling i hele deres behandlingsforløb og neutrofil genopretning (post-nadir ANC er > 750/μL).

  11. Hæmmere og inducere af CYP3A4

      • Patienter, der tager stærke CYP3A4-hæmmere, bør have reduceret deres venetoclax-dosis med 75 %
      • Patienter, der tager moderate CYP3A4-hæmmere, bør have reduceret deres venetoclax-dosis med 50 %
      • Hæmmere af P-glykoprotein (P-gp): Patienter, der tager p-glykoproteinhæmmere, bør have reduceret deres venetoclax-doser med 50 %.

• Nyre- og leverfunktion - Patienterne skal have tilstrækkelige nyre- og leverfunktioner som angivet af følgende laboratorieværdier:

  1. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som: Patienten skal have en beregnet kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73m2 ELLER en normal serum kreatinin
  2. Tilstrækkelig leverfunktion Defineret som: Direkte bilirubin < 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) for alder eller normal, OG alanintransaminase (ALT) < 5 x ULN for alder. Leverkravene fraviges for patienter med kendt eller mistænkt leverpåvirkning af leukæmi. Dette skal gennemgås af og godkendes af studieformand eller næstformand.
• Tilstrækkelig hjertefunktion Defineret som: Afkortningsfraktion på ≥ 27 % ELLER ejektionsfraktion på ≥ 50 %.

• Reproduktiv funktion

  1. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest bekræftet inden for 2 uger før indskrivning.
  2. Kvindelige patienter med spædbørn skal acceptere ikke at amme deres spædbørn, mens de er i denne undersøgelse.
  3. Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode godkendt af investigator under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter undersøgelsesbehandlingen.
• Informeret samtykke - Patienter og/eller deres forældre eller værger skal være i stand til at forstå undersøgelsens karakter, potentielle risici og fordele ved undersøgelsen. Alle patienter og/eller deres forældre eller værger skal underskrive et skriftligt informeret samtykke. Alderssvarende samtykke vil blive opnået i henhold til institutionelle retningslinjer. For at give ikke-engelsktalende patienter mulighed for at deltage i denne undersøgelse, vil tosprogede sundhedsydelser blive leveret på det passende sprog, når det er muligt.
• Protokolgodkendelse - Alle institutionelle, FDA- og OHRP-krav til humane undersøgelser skal være opfyldt.

Eksklusionskriterier

•.Patienter vil blive udelukket, hvis de har en kendt allergi over for nogen af ​​de lægemidler, der blev brugt i undersøgelsen.

• Patienter vil blive udelukket, hvis de har en systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika eller anden behandling. Patienten skal være ude af tryk og have negative blodkulturer i 48 timer.
• Patienter vil blive udelukket, hvis de har haft nogen positiv svampekultur inden for 30 dage før indskrivning eller tegn på spredt svampesygdom.
• Patienter vil blive udelukket, hvis der er en plan om at administrere non-protokol kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi i løbet af undersøgelsesperioden.
• Patienter vil blive udelukket, hvis de har betydelig samtidig sygdom, sygdom, psykiatrisk lidelse eller socialt problem, som ville kompromittere patientsikkerheden eller overholdelse af protokolbehandlingen eller procedurerne, forstyrre samtykke, undersøgelsesdeltagelse, opfølgning eller fortolkning af undersøgelsesresultater.
• Patienter med DNA-skørhedssyndromer (såsom Fanconi-anæmi, Bloom-syndrom) er udelukket.