Венетоклакс для усиления эпигенетической модификации и химиотерапии

Критерии включения

• Диагноз

  1. У пациентов с ОМЛ должно быть измеримое заболевание (≥M1 костный мозг) в костном мозге.

     • 1-й или более рецидив, ИЛИ
     • Не удалось достичь ремиссии после 1-го или более рецидива, ИЛИ
     • Не удалось достичь ремиссии по сравнению с первоначальным диагнозом после 2 или более попыток индукции
  2. Пациенты могут иметь ЦНС или другие очаги экстрамедуллярного поражения. Во время протокольной терапии не допускается краниальное облучение.
  3. Пациенты с ОМЛ, связанным с лечением (tAML), имеют право на участие. Рецидив tAML не является обязательным для включения в это исследование, таким образом, только что диагностированный tAML подходит.
  4. Пациенты с иммунофенотипическим ОМЛ, развивающимся как смена клона от ОЛЛ или острого лейкоза БДУ, могут иметь право на участие, если у них рецидив/рефрактерное заболевание.
  5. Пациенты с синдромом Дауна имеют право
• Уровень эффективности: Карновский > 50 % для пациентов старше 16 лет и Лански > 50 % для пациентов ≤ 16 лет. (См. Приложение II для Шкалы производительности)

• Предыдущая терапия. Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.

  1. Миелосупрессивная химиотерапия
  2. Циторедукция гидроксимочевиной Гидроксимочевина может быть начата и продолжена в течение 24 часов до начала приема венетоклакса. Рекомендуется использовать гидроксимочевину у пациентов со значительным лейкоцитозом (лейкоциты > 50 000/л) для контроля количества бластов перед началом системной протокольной терапии.
  3. Пациенты, у которых возник рецидив во время проведения цитотоксической терапии. С момента завершения цитотоксической терапии должно пройти не менее 7 дней, за исключением интратекальной химиотерапии.
  4. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: пациенты, перенесшие рецидив после ТГСК, имеют право на участие, при условии, что у них нет признаков острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и на момент включения прошло не менее 90 дней после трансплантации. больше не получает терапию РТПХ.
  5. Гемопоэтические факторы роста: должно пройти не менее 7 дней с момента завершения терапии GCSF или другими факторами роста на момент включения. С момента завершения терапии пегфилграстимом (Нейласта®) должно пройти не менее 14 дней.
  6. Биологический (противоопухолевый агент): по крайней мере, через 7 дней после последней дозы биологического агента. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем. К ним относится флотетузумаб.
  7. Моноклональные антитела: после введения последней дозы моноклонального антитела должно пройти не менее 3 периодов полувыведения антител. (т.е. Гемтузумаб = 36 дней)
  8. Иммунотерапия: не менее 42 дней после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины или CAR-T-клетки.
  9. XRT: Краниоспинальная XRT запрещена во время протокольной терапии. Для облучения хлором вне ЦНС период ожидания не требуется; ≥ 90 дней должно пройти, если предшествующая ЧМТ или краниоспинальная XRT.
  10. Профилактика инфекции: пациенты должны быть в состоянии переносить и получать противогрибковую профилактику с помощью эхинокандинов или амфотерициновой терапии на протяжении всего курса лечения и восстановления нейтрофилов (постнадирное АНК > 750/мкл).

  11. Ингибиторы и индукторы CYP3A4

      • Пациентам, принимающим сильные ингибиторы CYP3A4, дозу венетоклакса следует снизить на 75%.
      • Пациентам, принимающим умеренные ингибиторы CYP3A4, дозу венетоклакса следует уменьшить на 50%.
      • Ингибиторы Р-гликопротеина (P-gp): Пациентам, принимающим ингибиторы Р-гликопротеина, дозу венетоклакса следует уменьшить на 50%.

• Функция почек и печени. Пациенты должны иметь адекватные функции почек и печени, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели:

  1. Адекватная функция почек определяется как: У пациента должен быть расчетный клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м2. ИЛИ нормальный уровень креатинина в сыворотке
  2. Адекватная функция печени определяется как: прямой билирубин < 1,5 х верхней границы нормы (ВГН) для возраста или нормы, И аланинтрансаминаза (АЛТ) < 5 х ВГН для возраста. Печеночные требования отменяются для пациентов с известным или подозреваемым поражением печени лейкемией. Это должно быть рассмотрено и одобрено научным руководителем или его заместителем.
• Адекватная функция сердца определяется как: фракция укорочения ≥ 27% ИЛИ фракция выброса ≥ 50%.

• Репродуктивная функция

  1. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке, подтвержденный в течение 2 недель до включения в исследование.
  2. Пациентки женского пола с младенцами должны согласиться не кормить грудью своих детей во время этого исследования.
  3. Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции, одобренного исследователем, во время исследования и как минимум в течение 6 месяцев после исследуемого лечения.
• Информированное согласие. Пациенты и/или их родители или законные опекуны должны быть в состоянии понять исследовательский характер, потенциальные риски и преимущества исследования. Все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, соответствующее возрасту, будет получено в соответствии с установленными правилами. Чтобы позволить пациентам, не говорящим по-английски, участвовать в этом исследовании, двуязычные медицинские услуги будут предоставляться на соответствующем языке, когда это возможно.
• Утверждение протокола. Должны быть соблюдены все институциональные требования, требования FDA и OHRP для исследований на людях.

Критерий исключения

•.Пациенты будут исключены, если у них есть известная аллергия на какой-либо из препаратов, используемых в исследовании.

• Пациенты будут исключены, если у них есть системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, которая демонстрирует постоянные признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение. Пациент должен быть выключен прессоров и иметь отрицательный посев крови в течение 48 часов.
• Пациенты будут исключены, если у них была положительная грибковая культура в течение 30 дней до регистрации или признаки диссеминированного грибкового заболевания.
• Пациенты будут исключены, если в течение периода исследования планируется провести непротокольную химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию.
• Пациенты будут исключены, если у них есть серьезное сопутствующее заболевание, болезнь, психическое расстройство или социальная проблема, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или соблюдение протокола лечения или процедур, помешать согласию, участию в исследовании, последующему наблюдению или интерпретации результатов исследования.
• Пациенты с синдромами ломкости ДНК (такими как анемия Фанкони, синдром Блума) исключаются.