Venetoclax zur Verbesserung der epigenetischen Modifikation und Chemotherapie

Einschlusskriterien

• Diagnose

  1. Patienten mit AML müssen eine messbare Erkrankung (≥ M1 Mark) im Knochenmark haben.

     • 1. oder größerer Rückfall, ODER
     • Keine Remission nach 1. oder größerem Rückfall ODER
     • Keine Remission von der ursprünglichen Diagnose nach 2 oder mehr Induktionsversuchen
  2. Die Patienten können ZNS oder andere Stellen extramedullärer Erkrankungen haben. Während der Protokolltherapie ist keine Schädelbestrahlung erlaubt.
  3. Patienten mit behandlungsbedingter AML (tAML) sind teilnahmeberechtigt. Ein Rückfall von tAML ist für die Aufnahme in diese Studie nicht erforderlich, daher sind neu diagnostizierte tAML geeignet.
  4. Patienten mit immunphänotypischer AML, die sich als Linienwechsel von ALL oder akuter Leukämie NOS entwickelt, können geeignet sein, wenn sie eine rezidivierende/refraktäre Erkrankung haben
  5. Patienten mit Down-Syndrom sind förderfähig
• Leistungsniveau – Karnofsky > 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky > 50 % für Patienten ≤ 16 Jahre. (Siehe Anhang II für Leistungsskalen)

• Vorherige Therapie – Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.

  1. Myelosuppressive Chemotherapie
  2. Zytoreduktion mit Hydroxyurea Hydroxyurea kann begonnen und bis zu 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Venetoclax fortgesetzt werden. Es wird empfohlen, Hydroxyharnstoff bei Patienten mit signifikanter Leukozytose (WBC > 50.000/l) zu verwenden, um die Anzahl der Blasten vor Beginn der systemischen Protokolltherapie zu kontrollieren.
  3. Patienten, die während einer zytotoxischen Therapie einen Rückfall erlitten haben Seit Abschluss der zytotoxischen Therapie müssen mindestens 7 Tage vergangen sein, außer bei der intrathekalen Chemotherapie.
  4. Hämatopoetische Stammzelltransplantation: Patienten, die nach einer HSZT einen Rückfall erlitten haben, sind förderfähig, vorausgesetzt, sie haben keine Anzeichen einer akuten oder chronischen Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) und sind zum Zeitpunkt der Aufnahme mindestens 90 Tage nach der Transplantation, keine GVHD-Therapie mehr erhalten.
  5. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Zum Zeitpunkt der Aufnahme müssen seit dem Abschluss der Therapie mit GCSF oder anderen Wachstumsfaktoren mindestens 7 Tage vergangen sein. Seit Beendigung der Therapie mit Pegfilgrastim (Neulasta®) müssen mindestens 14 Tage vergangen sein.
  6. Biologikum (Antineoplastikum): Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines Biologikums. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen. Dazu gehört Flotetuzumab.
  7. Monoklonale Antikörper: Nach der letzten Dosis des monoklonalen Antikörpers müssen mindestens 3 Halbwertszeiten des Antikörpers vergangen sein. (d.h. Gemtuzumab = 36 Tage)
  8. Immuntherapie: Mindestens 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Immuntherapie, z. Tumorvakzine oder CAR-T-Zellen.
  9. XRT: Kraniospinale XRT ist während der Protokolltherapie verboten. Für die Bestrahlung von Nicht-ZNS-Chloromen ist keine Wartezeit erforderlich; ≥ 90 Tage müssen vergangen sein, wenn zuvor ein TBI oder eine kraniospinale XRT vorlag.
  10. Infektionsprävention: Die Patienten müssen in der Lage sein, eine antimykotische Prophylaxe mit Echinocandinen oder Amphotericin für die Dauer ihres Behandlungsverlaufs und der Erholung der Neutrophilen zu vertragen und zu erhalten (ANC nach dem Nadir ist > 750/μl).

  11. Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4

      • Bei Patienten, die starke CYP3A4-Hemmer einnehmen, sollte die Venetoclax-Dosis um 75 % reduziert werden.
      • Bei Patienten, die moderate CYP3A4-Hemmer einnehmen, sollte die Venetoclax-Dosis um 50 % reduziert werden.
      • Inhibitoren von P-Glykoprotein (P-gp): Patienten, die P-Glykoprotein-Inhibitoren einnehmen, sollten ihre Venetoclax-Dosen um 50 % reduzieren.

• Nieren- und Leberfunktion – Die Patienten müssen eine angemessene Nieren- und Leberfunktion haben, wie durch die folgenden Laborwerte angezeigt:

  1. Angemessene Nierenfunktion definiert als: Der Patient muss eine berechnete Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 haben ODER ein normales Serum-Kreatinin
  2. Angemessene Leberfunktion Definiert als: Direktes Bilirubin < 1,5 x obere Grenze des Normalwerts (ULN) für das Alter oder normal UND Alanintransaminase (ALT) < 5 x ULN für das Alter. Auf die hepatischen Anforderungen wird bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Leberbeteiligung durch Leukämie verzichtet. Diese muss von der Studienleitung bzw. der Vizeleitung geprüft und genehmigt werden.
• Angemessene Herzfunktion Definiert als: Verkürzungsfraktion von ≥ 27 % ODER Ejektionsfraktion von ≥ 50 %.

• Fortpflanzungsfunktion

  1. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum bestätigt werden.
  2. Patientinnen mit Säuglingen müssen zustimmen, ihre Säuglinge während der Teilnahme an dieser Studie nicht zu stillen.
  3. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der Studienbehandlung eine vom Prüfarzt genehmigte wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Einverständniserklärung – Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen in der Lage sein, den Forschungscharakter, die potenziellen Risiken und den Nutzen der Studie zu verstehen. Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben. Eine altersgerechte Zustimmung wird gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt. Um nicht englischsprachigen Patienten die Teilnahme an dieser Studie zu ermöglichen, werden nach Möglichkeit zweisprachige Gesundheitsdienste in der entsprechenden Sprache bereitgestellt.
• Protokollgenehmigung – Alle institutionellen, FDA- und OHRP-Anforderungen für Studien am Menschen müssen erfüllt werden.

Ausschlusskriterien

•.Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie eine bekannte Allergie gegen eines der in der Studie verwendeten Arzneimittel haben.

• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie eine systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion haben, die trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung aufweist. Der Patient muss drucklos sein und 48 Stunden lang negative Blutkulturen haben.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme eine positive Pilzkultur oder Anzeichen einer disseminierten Pilzerkrankung hatten.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn geplant ist, während des Studienzeitraums eine Nicht-Protokoll-Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie durchzuführen.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie gleichzeitig an einer signifikanten Krankheit, Krankheit, psychiatrischen Störung oder einem sozialen Problem leiden, das die Patientensicherheit oder die Einhaltung der Protokollbehandlung oder -verfahren beeinträchtigen, die Einwilligung, die Studienteilnahme, die Nachsorge oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
• Patienten mit DNA-Fragilitätssyndromen (wie Fanconi-Anämie, Bloom-Syndrom) sind ausgeschlossen.