Venetoclax för att öka epigenetisk modifiering och kemoterapi

Inklusionskriterier

• Diagnos

  1. Patienter med AML måste ha en mätbar sjukdom (≥M1-märg) i benmärgen.

     • 1:a eller större skov, ELLER
     • Misslyckades med att gå i remission efter 1:a eller större skov, ELLER
     • Misslyckades med att gå i remission från ursprunglig diagnos efter 2 eller fler induktionsförsök
  2. Patienter kan ha CNS eller andra ställen för extramedullär sjukdom. Ingen kraniell bestrålning är tillåten under protokollbehandlingen.
  3. Patienter med behandlingsrelaterad AML (tAML) är berättigade. Ett återfall av tAML är inte nödvändigt för att anmäla sig till denna studie och därför är nydiagnostiserade tAML kvalificerade.
  4. Patienter med immunfenotypisk AML som utvecklas som linjebyte från ALL eller akut leukemi NOS, kan vara berättigade om de har återfall/refraktär sjukdom
  5. Patienter med Downs syndrom är berättigade
• Prestationsnivå- Karnofsky > 50 % för patienter > 16 år och Lansky > 50 % för patienter ≤ 16 år. (Se bilaga II för prestandaskalor)

• Tidigare terapi - Patienter måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie.

  1. Myelosuppressiv kemoterapi
  2. Cytoreduktion med hydroxiurea Hydroxyurea kan initieras och fortsätta i upp till 24 timmar före starten av Venetoclax. Det rekommenderas att använda hydroxiurea hos patienter med signifikant leukocytos (WBC > 50 000/L) för att kontrollera blastantal innan systemisk protokollbehandling påbörjas.
  3. Patienter som fått återfall medan de får cellgiftsbehandling Minst 7 dagar måste ha förflutit sedan cellgiftsbehandlingen avslutades, förutom intratekal kemoterapi.
  4. Hematopoetisk stamcellstransplantation: Patienter som har upplevt återfall efter en HSCT är berättigade, förutsatt att de inte har några tecken på akut eller kronisk Graft-versus-Host Disease (GVHD), och är minst 90 dagar efter transplantationen vid tidpunkten för inskrivningen, inte längre får GVHD-behandling.
  5. Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Det måste ha gått minst 7 dagar sedan behandlingen med GCSF eller andra tillväxtfaktorer avslutades vid tidpunkten för inskrivningen. Det måste ha gått minst 14 dagar sedan behandlingen med pegfilgrastim (Neulasta®) avslutades.
  6. Biologiskt (antineoplastiskt medel): Minst 7 dagar efter den sista dosen av ett biologiskt medel. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden. Detta inkluderar flotetuzumab.
  7. Monoklonala antikroppar: Minst 3 halveringstider av antikroppen måste ha förflutit efter den sista dosen av monoklonal antikropp. (dvs. Gemtuzumab = 36 dagar)
  8. Immunterapi: Minst 42 dagar efter avslutad någon typ av immunterapi, t.ex. tumörvacciner eller CAR-T-celler.
  9. XRT: Kraniospinal XRT är förbjuden under protokollbehandling. Ingen väntetid är nödvändig för strålning som ges till icke-CNS-kloromer; ≥ 90 dagar måste ha förflutit om tidigare TBI eller kraniospinal XRT.
  10. Infektionsförebyggande: Patienter måste kunna tolerera och få antisvampprofylax med echinocandins eller amfotericinbehandling under hela behandlingsförloppet och neutrofilåterhämtning (post-nadir ANC är > 750/μL).

  11. Hämmare och inducerare av CYP3A4

      • Patienter som tar starka CYP3A4-hämmare bör få sin venetoclax-dos reducerad med 75 %
      • Patienter som tar måttliga CYP3A4-hämmare bör få sin venetoclax-dos reducerad med 50 %
      • Hämmare av P-glykoprotein (P-gp): Patienter som tar p-glykoproteinhämmare bör få sina venetoklaxdoser reducerade med 50 %.

• Njur- och leverfunktion - Patienter måste ha adekvata njur- och leverfunktioner enligt följande laboratorievärden:

  1. Adekvat njurfunktion definierad som: Patienten måste ha en beräknad kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73m2 ELLER ett normalt serumkreatinin
  2. Adekvat leverfunktion Definieras som: Direkt bilirubin < 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder eller normal, OCH alanintransaminas (ALT) < 5 x ULN för ålder. Leverkraven är undantagna för patienter med känd eller misstänkt leverpåverkan av leukemi. Detta ska granskas av och godkännas av studieordförande eller vice ordförande.
• Adekvat hjärtfunktion Definieras som: Förkortningsfraktion på ≥ 27 % ELLER ejektionsfraktion på ≥ 50 %.

• Reproduktiv funktion

  1. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest bekräftat inom 2 veckor före inskrivning.
  2. Kvinnliga patienter med spädbarn måste gå med på att inte amma sina spädbarn under denna studie.
  3. Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod som godkänts av utredaren under studien och i minst 6 månader efter studiebehandlingen.
• Informerat samtycke - Patienter och/eller deras föräldrar eller vårdnadshavare måste vara kapabla att förstå undersökningens karaktär, potentiella risker och fördelar med studien. Alla patienter och/eller deras föräldrar eller vårdnadshavare måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Åldersanpassat samtycke kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer. För att tillåta icke-engelsktalande patienter att delta i denna studie kommer tvåspråkiga hälsotjänster att tillhandahållas på lämpligt språk när det är möjligt.
• Protokollgodkännande - Alla institutionella, FDA- och OHRP-krav för humanstudier måste uppfyllas.

Exklusions kriterier

•.Patienter kommer att uteslutas om de har en känd allergi mot något av de läkemedel som används i studien.

• Patienter kommer att uteslutas om de har en systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som uppvisar pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika eller annan behandling. Patienten måste vara ur pressor och ha negativa blododlingar i 48 timmar.
• Patienter kommer att uteslutas om de har haft någon positiv svampodling inom 30 dagar före inskrivningen eller bevis på spridd svampsjukdom.
• Patienter kommer att uteslutas om det finns en plan för att administrera icke-protokollbaserad kemoterapi, strålbehandling eller immunterapi under studieperioden.
• Patienter kommer att exkluderas om de har betydande samtidig sjukdom, sjukdom, psykiatrisk störning eller sociala problem som skulle äventyra patientsäkerheten eller efterlevnaden av protokollbehandlingen eller procedurerna, störa samtycke, studiedeltagande, uppföljning eller tolkning av studieresultat.
• Patienter med DNA-bräcklighetssyndrom (som Fanconi-anemi, Blooms syndrom) exkluderas.