Venetoclax para aumentar a modificação epigenética e a quimioterapia

Critério de inclusão

• Diagnóstico

  1. Pacientes com LMA devem ter doença mensurável (≥M1 medula) na medula óssea.

     • 1ª ou maior recaída, OU
     • Falhou em entrar em remissão após a 1ª ou maior recaída, OU
     • Falhou em entrar em remissão do diagnóstico original após 2 ou mais tentativas de indução
  2. Os pacientes podem ter SNC ou outros locais de doença extramedular. Nenhuma irradiação craniana é permitida durante a terapia do protocolo.
  3. Os pacientes com LMA relacionada ao tratamento (tAML) são elegíveis. Uma recaída de tAML não é necessária para se inscrever neste estudo, portanto, recém-diagnosticados tAML são elegíveis.
  4. Pacientes com LMA imunofenotípica evoluindo como troca de linhagem de LLA ou leucemia aguda NOS podem ser elegíveis se tiverem doença recidivante/refratária
  5. Pacientes com síndrome de Down são elegíveis
• Nível de desempenho- Karnofsky > 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky > 50% para pacientes ≤ 16 anos de idade. (Consulte o Apêndice II para Escalas de Desempenho)

• Terapia prévia - Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo.

  1. Quimioterapia mielossupressora
  2. A citorredução com hidroxiureia A hidroxiureia pode ser iniciada e continuada até 24 horas antes do início de Venetoclax. Recomenda-se o uso de hidroxiureia em pacientes com leucocitose significativa (WBC > 50.000/L) para controlar a contagem de blastos antes do início da terapia de protocolo sistêmico.
  3. Pacientes que tiveram recaída enquanto estavam recebendo terapia citotóxica Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde o término da terapia citotóxica, exceto quimioterapia intratecal.
  4. Transplante de células-tronco hematopoiéticas: Pacientes que tiveram recidiva após um TCTH são elegíveis, desde que não tenham evidência de Doença do Enxerto contra o Hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica e estejam pelo menos 90 dias após o transplante no momento da inscrição, não estão mais recebendo terapia para GVHD.
  5. Fatores de crescimento hematopoiéticos: Deve ter se passado pelo menos 7 dias desde o término da terapia com GCSF ou outros fatores de crescimento no momento da inscrição. Deve ter passado pelo menos 14 dias desde o término da terapia com pegfilgrastim (Neulasta®).
  6. Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo. Isso inclui flotetuzumabe.
  7. Anticorpos monoclonais: Pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo devem ter decorrido após a última dose de anticorpo monoclonal. (ou seja Gentuzumabe = 36 dias)
  8. Imunoterapia: Pelo menos 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, por ex. vacinas contra tumores ou células CAR-T.
  9. XRT: A XRT cranioespinhal é proibida durante a terapia de protocolo. Nenhum período de espera é necessário para a radiação administrada a cloromas não pertencentes ao SNC; ≥ 90 dias devem ter se passado se TCE anterior ou XRT cranioespinhal.
  10. Prevenção de infecções: Os pacientes devem ser capazes de tolerar e receber profilaxia antifúngica com equinocandinas ou terapia com anfotericina durante o curso de tratamento e recuperação de neutrófilos (ANC pós-nadir é > 750/μL).

  11. Inibidores e Indutores do CYP3A4

      • Pacientes tomando inibidores potentes do CYP3A4 devem ter sua dose de venetoclax reduzida em 75%
      • Pacientes tomando inibidores moderados do CYP3A4 devem ter sua dose de venetoclax reduzida em 50%
      • Inibidores da glicoproteína P (P-gp): Os pacientes que tomam inibidores da glicoproteína p devem ter suas doses de venetoclax reduzidas em 50%.

• Função renal e hepática - Os pacientes devem ter funções renais e hepáticas adequadas, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

  1. Função renal adequada definida como: O paciente deve ter uma depuração de creatinina calculada ou radioisótopo GFR ≥ 70ml/min/1,73m2 OU uma creatinina sérica normal
  2. Função hepática adequada Definida como: bilirrubina direta < 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade ou normal, E alanina transaminase (ALT) < 5 x LSN para a idade. Os requisitos hepáticos são dispensados ​​para pacientes com envolvimento hepático conhecido ou suspeito por leucemia. Isso deve ser revisado e aprovado pelo presidente ou vice-presidente do estudo.
• Função Cardíaca Adequada Definida como: Fração de encurtamento de ≥ 27% OU fração de ejeção de ≥ 50%.

• Função reprodutiva

  1. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo confirmado dentro de 2 semanas antes da inscrição.
  2. Pacientes do sexo feminino com bebês devem concordar em não amamentar seus bebês durante este estudo.
  3. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz aprovado pelo investigador durante o estudo e por um período mínimo de 6 meses após o tratamento do estudo.
• Consentimento Informado - Os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem ser capazes de entender a natureza da investigação, os riscos potenciais e os benefícios do estudo. Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito. O consentimento adequado à idade será obtido de acordo com as diretrizes institucionais. Para permitir que pacientes que não falam inglês participem deste estudo, serviços de saúde bilíngües serão fornecidos no idioma apropriado, quando possível.
• Aprovação de protocolo - Todos os requisitos institucionais, FDA e OHRP para estudos em humanos devem ser atendidos.

Critério de exclusão

•.Os pacientes serão excluídos se tiverem alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos usados ​​no estudo.

• Os pacientes serão excluídos se tiverem uma infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra que esteja exibindo sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora, apesar dos antibióticos apropriados ou outro tratamento. O paciente precisa estar sem pressores e ter hemoculturas negativas por 48 horas.
• Os pacientes serão excluídos se tiverem qualquer cultura fúngica positiva dentro de 30 dias antes da inscrição ou evidência de doença fúngica disseminada.
• Os pacientes serão excluídos se houver um plano para administrar quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia não protocolar durante o período do estudo.
• Os pacientes serão excluídos se tiverem doença concomitante significativa, doença, distúrbio psiquiátrico ou problema social que comprometa a segurança do paciente ou a adesão ao protocolo de tratamento ou procedimentos, interfira no consentimento, na participação no estudo, no acompanhamento ou na interpretação dos resultados do estudo.
• Pacientes com síndromes de fragilidade do DNA (como anemia de Fanconi, síndrome de Bloom) são excluídos.