結腸直腸癌のジヒドロピリミジン治療における抗分泌因子の役割 (SALFLADMET)

ピリミジン類似体である 5-フルオロウラシル (5-FU) は、腫瘍学で 50 年以上の歴史があり、現在でも経口プロドラッグであるカペシタビンに置き換えられることが多いものの、特に胃腸がんの化学療法レジメンのバックボーンとなっています。 結腸直腸癌はヨーロッパと米国で 3 番目に多い癌であるため、多数の患者が治癒目的、つまり (ネオ) アジュバントの一部として、または緩和目的で 5-FU にさらされます。

5-FUやカペシタビンなどのジヒドロピリミジンによる衰弱させ、時には生命を脅かす毒性は、胃腸粘膜炎であり、例えば、輸液による補助期間を含む院内ケアを必要とする重度の下痢などを引き起こします。 この有害作用に対する現在の治療の有効性には、静脈内輸液、ロペラミドおよびオピオイドの経口投与、オクトレオチドの皮下投与が含まれており、新しい治療原理、またはできればそのような毒性を予防する方法が緊急に必要とされています。 粘膜炎は、多くの他の抗がん剤や放射線療法による一般的な副作用です。

コレラ誘発性下痢、および他の形態の下痢誘発剤は、「抗分泌因子」と呼ばれる ASF というタンパク質の刺激された内因性産生を誘発することが示されています。 このタンパク質は化学的に詳細に特徴付けられています。 ASF は、水とイオンの分泌を調節することによって作用しますが、炎症プロセスにも対抗します。 ASF タンパク質の生物学的に活性なペプチドの 1 つは AF 16 です。これは、簡単に合成でき、化学的に非常に安定しているため、実験目的で使用される 16 アミノ酸長のペプチドです。

ASF はまた、発酵穀物の餌または糖とアミノ酸の特定の餌を与えられた鶏によっても生成され、卵黄に ASF タンパク質が蓄積されます。 粉末状の噴霧乾燥卵黄は、EU 当局によって「特定の医療目的の食品」として登録されているサロバムとして商品化されています。つまり、規制の観点からは医薬品ではありません。 したがって、Salovum (または SPC フレーク、以下を参照) を使用した臨床研究は、医療製品庁からの承認を必要としません。

Salovum は血漿 ASF 濃度を急速に上昇させます。 ASF を増やして利益を得るもう 1 つの方法は、砂糖とアミノ酸の適切な混合物を含むように特別に処理された (麦芽製造と同様に) オーツ麦フレークを摂取することで、ASF の生成/変換を誘導することです。 このようなフレークは、「特定の医療目的の食品」として市販されており（SPC-フレーク）、メニエール病の治療など、多くの分泌病状に対して推奨または検討されています。

サロバムは、迅速に、すなわち数時間から数日以内に、さまざまな病因の下痢性疾患に拮抗することが示されています。 また、成人のクローン病、潰瘍性大腸炎、およびカルチノイドの高い液体通路および炎症に対しても使用されています. SPC フレークも同様の効果がありますが、現れるまでに数週間の投与が必要です。 重要なことに、サロバムまたは SPC フレークによって身体の ASF を上昇させることは、上記の適応症に対して悪影響とは関連していません。

腫瘍学の観点から興味深いことに、外因性 ASF の提供と内因性 ASF の誘導は、腫瘍の間質液圧 (IFP) を低下させ、細胞毒性薬の腫瘍取り込みを増加させ、動物腫瘍モデルの生存を改善することが示されています。

したがって、サロバムの形で ASF を投与するか、SPC フレークによるその内因性誘導によって体の ASF を上昇させることは、癌で研究する価値のある有望な戦略であり、副作用、特に胃腸粘膜炎の治療と中和の両方、および改善のために薬物がん治療の。 特に神経膠芽腫の癌治療を改善するための戦略として ASF を投与する臨床試験はパイロット初期段階にありますが、化学療法誘発性粘膜炎に対抗する目的で進行中の研究はありません。

この背景を踏まえ、本研究では、SPC-フレークの摂取による内因性心房細動の誘導と組み合わせたサロバムの形でのASFの投与が、ジヒドロピリミジンベースの化学療法誘発性胃腸粘膜炎を予防するために結腸直腸癌（CRC）患者に有益であるかどうかを調査します。 研究チームは、15O 標識水 PET を使用した腫瘍 IFP 患者の測定の経験も持っているため、Salovum/SPC による腫瘍 IFP の変化を評価するための薬力学的パイロット研究は、主な研究への追加として含まれ、公開されます。肝転移性疾患の患者10人。