Rôle du facteur antisécrétoire dans le traitement par la dihydropyrimidine du cancer colorectal (SALFLADMET)

L'analogue de la pyrimidine 5-fluorouracile (5-FU) a une histoire en oncologie depuis plus de 50 ans, et est toujours l'épine dorsale des régimes de chimiothérapie, en particulier pour le cancer gastro-intestinal, bien qu'il soit maintenant souvent remplacé par le promédicament oral capécitabine. Le cancer colorectal étant le troisième cancer le plus fréquent en Europe et aux États-Unis, un grand nombre de patients seront exposés au 5-FU soit dans le cadre d'une intention curative, c'est-à-dire (néo)adjuvante, soit dans une intention palliative.

Une toxicité débilitante, et parfois même potentiellement mortelle, des dihydropyrimidines, par exemple le 5-FU et la capécitabine, est la mucosite gastro-intestinale entraînant, par exemple, une diarrhée sévère nécessitant des soins hospitaliers, y compris des périodes de soutien avec des liquides intraveineux. L'efficacité du traitement actuel pour cet effet indésirable comprenant des liquides iv, du lopéramide et des opioïdes po et de l'octréotide sc est modérée et de nouveaux principes de traitement ou, de préférence, des moyens de prévenir une telle toxicité, sont nécessaires de toute urgence. La mucosite est un effet indésirable courant également d'un certain nombre d'autres médicaments anticancéreux ainsi que de la radiothérapie.

Il a été démontré que la diarrhée induite par le choléra, ainsi que d'autres formes d'agents induisant la diarrhée, provoquent une production endogène stimulée d'une protéine, appelée "facteur antisécrétoire", ASF. Cette protéine a été chimiquement caractérisée en détail. L'ASF agit en modulant la sécrétion d'eau et d'ions mais contrecarre également les processus inflammatoires. L'un des peptides biologiquement actifs de la protéine ASF est AF 16, un peptide long de 16 acides aminés qui peut être facilement synthétisé, est chimiquement très stable et est donc utilisé à des fins expérimentales.

La PPA est également produite par des poules nourries avec un régime de céréales fermentées ou un régime spécifique de sucres et d'acides aminés, entraînant une accumulation de la protéine ASF dans le jaune d'œuf. Le jaune d'œuf séché par pulvérisation sous forme de poudre est commercialisé sous le nom de Salovum enregistré par les autorités de l'UE comme "Aliment destiné à des fins médicales spécifiques", c'est-à-dire qu'il ne s'agit pas d'un médicament d'un point de vue réglementaire. Par conséquent, les études cliniques avec Salovum (ou les flocons de SPC, voir ci-dessous) ne nécessitent pas l'approbation de l'Agence des produits médicaux.

Salovum augmente rapidement la concentration plasmatique d'ASF. Une autre façon d'augmenter l'ASF et, par conséquent, d'obtenir des avantages, consiste à induire sa production/conversion par ingestion de flocons d'avoine, spécialement transformés (similaire au maltage) pour contenir le bon mélange de sucres et d'acides aminés. Ces flocons sont également disponibles dans le commerce (flocons SPC) en tant qu'"aliments destinés à des fins médicales spécifiques" et ont été recommandés ou envisagés pour un certain nombre d'états pathologiques sécrétoires, par exemple pour le traitement de Mb Menière.

Salovum s'est avéré rapidement, c'est-à-dire en quelques heures à quelques jours, antagoniser les maladies diarrhéiques d'étiologies diverses. Il a également été utilisé contre les passages de liquide élevés et l'inflammation dans la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse et les carcinoïdes chez les adultes. Les flocons de SPC ont des effets similaires mais nécessitent des semaines d'administration pour émerger. Il est important de noter que l'augmentation de la PPA corporelle, par Salovum ou SPC-flakes, pour les indications ci-dessus n'a pas été associée à des effets indésirables.

Fait intéressant d'un point de vue oncologique, il a été démontré que la fourniture d'ASF exogène et l'induction d'ASF endogène réduisent la pression du liquide interstitiel (PFI) dans les tumeurs, augmentent l'absorption tumorale de médicaments cytotoxiques et améliorent la survie dans des modèles de tumeurs animales.

Ainsi, élever l'ASF corporel par administration d'ASF sous forme de Salovum ou son induction endogène par des flocons de SPC est apparemment une stratégie prometteuse qu'il vaut la peine d'étudier dans le cancer, à la fois pour le traitement et la neutralisation des effets indésirables, notamment la mucosite gastro-intestinale, et pour l'amélioration. du traitement médicamenteux du cancer. Alors qu'un essai clinique sur l'administration d'ASF comme stratégie pour améliorer le traitement du cancer, notamment dans le glioblastome, est dans une phase pilote précoce, aucune étude n'est en cours dans le but de contrer la mucosite induite par la chimiothérapie.

Dans ce contexte, la présente étude examinera si l'administration d'ASF sous forme de Salovum combinée à l'induction de la FA endogène par la prise de flocons de SPC pourrait être bénéfique chez les patients atteints de cancer colorectal (CCR) pour prévenir la mucosite gastro-intestinale induite par la chimiothérapie à base de dihydropyrimidine. Étant donné que l'équipe de l'étude a également l'expérience des mesures chez les patients de l'IFP tumorale à l'aide de TEP à l'eau marquée à l'15O, une étude pilote pharmacodynamique pour l'évaluation des changements induits par Salovum/SPC dans l'IFP tumorale sera incluse en tant que complément à l'étude principale et ouverte à 10 patients atteints d'une maladie métastatique du foie.