Roll av antisekretorisk faktor vid dihydropyrimidinbehandling av kolorektal cancer (SALFLADMET)

Pyrimidinanalogen 5-fluorouracil (5-FU) har en historia inom onkologi i mer än 50 år och är fortfarande ryggraden i kemoterapiregimer, särskilt för gastrointestinala cancer, även om den nu ofta ersätts med den orala prodrugen capecitabin. Eftersom kolorektal cancer är den tredje vanligaste cancerformen i Europa och USA kommer ett stort antal patienter att exponeras för 5-FU antingen som en del av en kurativ avsikt, dvs (neo)adjuvans, eller med en palliativ avsikt.

En försvagande, och ibland till och med livshotande, toxicitet från dihydropyrimidiner, t.ex. 5-FU och capecitabin, är gastrointestinal mukosit som resulterar i t.ex. svår diarré som kräver sjukhusvård inklusive perioder av stöd med iv-vätskor. Effektiviteten av nuvarande behandling för denna negativa effekt inkluderar intravenösa vätskor, loperamid och opioider po och octreotid sc är måttlig och nya behandlingsprinciper eller, helst, sätt att förhindra sådan toxicitet, behövs akut. Mukosit är en vanlig biverkning även från ett antal andra cancerläkemedel samt från strålbehandling.

Kolerainducerad diarré, såväl som andra former av diarréinducerande medel, har visat sig framkalla en stimulerad, endogen produktion av ett protein, kallat "antisekretorisk faktor", ASF. Detta protein har karakteriserats kemiskt i detalj. ASF verkar genom att modulera utsöndring av vatten och joner men motverkar också inflammatoriska processer. En av de biologiskt aktiva peptiderna i ASF-proteinet är AF 16, en 16 aminosyror lång peptid som lätt kan syntetiseras, är kemiskt mycket stabil och används därför i experimentella syften.

ASF produceras också av höns som utfodras med en diet av fermenterade spannmål eller en specifik diet av sockerarter och aminosyror, vilket leder till en ackumulering av ASF-proteinet i äggulan. Spraytorkad äggula i form av ett pulver kommersialiseras som Salovum registrerat av EU:s myndigheter som "Livsmedel för särskilda medicinska ändamål", det vill säga är inte ett läkemedel ur ett regulatoriskt perspektiv. Därför behöver inte kliniska studier med Salovum (eller SPC-flakes, se nedan) godkännande från Läkemedelsverket.

Salovum ökar snabbt ASF-koncentrationen i plasma. Ett annat sätt att öka ASF och därmed uppnå fördelar är att framkalla dess produktion/omvandling genom att inta havreflingor, speciellt bearbetade (liknande maltning) för att innehålla den rätta blandningen av sockerarter och aminosyror. Sådana flingor är också kommersiellt tillgängliga (SPC-flingor) som "Livsmedel för specifika medicinska ändamål" och har rekommenderats eller övervägts för ett antal sekretoriska patologiska tillstånd, t.ex. för behandling av Mb Meniére.

Salovum har visat sig snabbt, dvs inom några timmar till några dagar, motverka diarrésjukdomar av olika etiologier. Det har även använts mot höga vätskepassager och inflammation vid Crohns sjukdom, Colitis ulcerosa och karcinoider hos vuxna. SPC-flingor har liknande effekter men behöver flera veckors administrering för att uppstå. Viktigt, att höja kroppen ASF, med Salovum eller SPC-flingor, för ovanstående indikationer har inte associerats med negativa effekter.

Intressant ur ett onkologiskt perspektiv har tillhandahållande av exogen ASF och induktion av endogen ASF visat sig minska interstitiellt vätsketryck (IFP) i tumörer, öka tumörupptaget av cytotoxiska läkemedel och förbättra överlevnaden i djurtumörmodeller.

Att höja kropps-ASF genom administrering av ASF i form av Salovum eller dess endogena induktion av SPC-flingor verkar därför vara en lovande strategi som är värd att undersöka i cancer, både för behandling och motverkan av biverkningar, särskilt gastrointestinala mukosit, och för förbättring av läkemedelsbehandling mot cancer. Medan en klinisk prövning av administrering av ASF som en strategi för att förbättra cancerterapin, särskilt vid glioblastom, befinner sig i en tidig pilotfas, finns det ingen pågående studie med syfte att motverka kemoterapiinducerad mukosit.

Med denna bakgrund kommer denna studie att undersöka om administrering av ASF i form av Salovum kombinerat med induktion av endogen AF genom intag av SPC-flingor kan vara fördelaktigt hos patienter med kolorektal cancer (CRC) för att förhindra dihydropyrimidinbaserad kemoterapiinducerad gastrointestinal mukosit. Eftersom studiegruppen även har erfarenhet från mätningar på patienter av tumör-IFP med 15O-märkt vatten-PET, kommer en farmakodynamisk pilotstudie för bedömning av Salovum/SPC-inducerade förändringar i tumör-IFP att inkluderas som ett tillägg till huvudstudien och öppen för 10 patienter med levermetastaserande sjukdom.