Ruolo del fattore antisecretorio nel trattamento diidropirimidina del cancro colorettale (SALFLADMET)

L'analogo della pirimidina 5-fluorouracile (5-FU) ha una storia in oncologia da più di 50 anni ed è ancora la spina dorsale nei regimi chemioterapici, in particolare per il cancro gastrointestinale, sebbene ora sia spesso sostituito con il profarmaco orale capecitabina. Poiché il cancro del colon-retto è il terzo tumore più comune in Europa e negli Stati Uniti, un gran numero di pazienti sarà esposto a 5-FU sia come parte di un intento curativo, cioè (neo)adiuvante, sia con un intento palliativo.

Una tossicità debilitante, ea volte anche pericolosa per la vita, delle diidropirimidine, ad es. 5-FU e capecitabina, è la mucosite gastrointestinale che provoca, ad es., una grave diarrea che richiede cure ospedaliere, inclusi periodi di supporto con fluidi per via endovenosa. L'efficacia dell'attuale trattamento per questo effetto avverso comprende fluidi ev, loperamide e oppioidi PO e octreotide sc è moderata e sono urgentemente necessari nuovi principi di trattamento o, preferibilmente, modi per prevenire tale tossicità. La mucosite è un effetto avverso comune anche da una serie di altri farmaci antitumorali e dalla radioterapia.

È stato dimostrato che la diarrea indotta dal colera, così come altre forme di agenti che inducono la diarrea, provocano una produzione endogena stimolata di una proteina, denominata "fattore antisecretorio", ASF. Questa proteina è stata caratterizzata chimicamente in dettaglio. La PSA agisce modulando la secrezione di acqua e ioni ma contrasta anche i processi infiammatori. Uno dei peptidi biologicamente attivi della proteina ASF è l'AF 16, un peptide lungo 16 aminoacidi facilmente sintetizzabile, chimicamente molto stabile e quindi utilizzato a fini sperimentali.

La PSA è prodotta anche da galline alimentate con una dieta a base di cereali fermentati o una dieta specifica di zuccheri e aminoacidi, che porta ad un accumulo della proteina PSA nel tuorlo d'uovo. Il tuorlo essiccato a spruzzo sotto forma di polvere è commercializzato come Salovum registrato dalle autorità dell'UE come "Cibo a fini medici specifici", ovvero non è un farmaco dal punto di vista normativo. Pertanto, gli studi clinici con Salovum (o scaglie SPC, vedi sotto) non necessitano dell'approvazione dell'Agenzia per i prodotti medici.

Salovum aumenta rapidamente la concentrazione plasmatica di PSA. Un altro modo per aumentare la PSA e, quindi, per trarne beneficio, è quello di indurne la produzione/conversione mediante l'ingestione di fiocchi d'avena, appositamente lavorati (simile al malto) per contenere la giusta miscela di zuccheri e amminoacidi. Tali fiocchi sono anche disponibili in commercio (SPC-flakes) come "alimenti per scopi medici specifici" e sono stati raccomandati o presi in considerazione per una serie di condizioni patologiche secretorie, ad esempio per il trattamento di Mb Meniére.

È stato dimostrato che Salovum antagonizza rapidamente, cioè entro poche ore o pochi giorni, le malattie diarroiche di varie eziologie. È stato anche usato contro i passaggi di liquidi elevati e l'infiammazione nella malattia di Crohn, nella colite ulcerosa e nei carcinoidi negli adulti. I fiocchi SPC hanno effetti simili ma richiedono settimane di somministrazione per emergere. È importante sottolineare che aumentare la PSA corporea, mediante Salovum o scaglie SPC, per le indicazioni di cui sopra non è stato associato a effetti avversi.

È interessante notare che dal punto di vista oncologico, la fornitura di PSA esogena e l'induzione di PSA endogena hanno dimostrato di ridurre la pressione del fluido interstiziale (IFP) nei tumori, aumentare l'assorbimento tumorale di farmaci citotossici e migliorare la sopravvivenza nei modelli tumorali animali.

Pertanto, aumentare la PSA corporea mediante la somministrazione di PSA sotto forma di Salovum o la sua induzione endogena da scaglie di SPC è apparentemente una strategia promettente che vale la pena indagare nel cancro, sia per il trattamento e la neutralizzazione degli effetti avversi, in particolare la mucosite gastrointestinale, sia per il miglioramento del trattamento farmacologico del cancro. Mentre uno studio clinico sulla somministrazione di PSA come strategia per migliorare la terapia del cancro, in particolare nel glioblastoma, è in una fase iniziale pilota, non è in corso alcuno studio con l'obiettivo di contrastare la mucosite indotta dalla chemioterapia.

Con questo background, il presente studio indagherà se la somministrazione di PSA sotto forma di Salovum combinata con l'induzione di FA endogena mediante l'assunzione di scaglie di SPC potrebbe essere utile nei pazienti con carcinoma del colon-retto (CRC) per prevenire la mucosite gastrointestinale indotta da chemioterapia a base di diidropirimidina. Poiché il gruppo di studio ha anche esperienza di misurazioni in pazienti di IFP tumorale utilizzando PET con acqua marcata con 15O, uno studio pilota farmacodinamico per la valutazione dei cambiamenti indotti da Salovum/SPC nell'IFP tumorale sarà incluso come aggiunta allo studio principale e aperto per 10 pazienti con malattia metastatica del fegato.