Papel del factor antisecretor en el tratamiento con dihidropirimidina del cáncer colorrectal (SALFLADMET)

El análogo de pirimidina 5-fluorouracilo (5-FU) tiene una historia en oncología de más de 50 años y sigue siendo la columna vertebral de los regímenes de quimioterapia, en particular para el cáncer gastrointestinal, aunque ahora a menudo se sustituye por el profármaco oral capecitabina. Dado que el cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común en Europa y EE. UU., un gran número de pacientes estarán expuestos al 5-FU ya sea como parte de una intención curativa, es decir, (neo)adyuvante, o con una intención paliativa.

Una toxicidad debilitante, ya veces incluso potencialmente mortal, de las dihidropirimidinas, por ejemplo, 5-FU y capecitabina, es la mucositis gastrointestinal que produce, por ejemplo, diarrea grave que requiere atención hospitalaria, incluidos períodos de apoyo con líquidos intravenosos. La eficacia del tratamiento actual para este efecto adverso incluye líquidos intravenosos, loperamida y opioides po y octreotide sc es moderada y se necesitan con urgencia nuevos principios de tratamiento o, preferiblemente, formas de prevenir dicha toxicidad. La mucositis es un efecto adverso común también de una serie de otros fármacos contra el cáncer, así como de la radioterapia.

Se ha demostrado que la diarrea inducida por el cólera, así como otras formas de agentes inductores de la diarrea, provocan una producción endógena estimulada de una proteína, denominada "factor antisecretor", ASF. Esta proteína ha sido caracterizada químicamente en detalle. ASF actúa modulando la secreción de agua e iones, pero también contrarresta los procesos inflamatorios. Uno de los péptidos biológicamente activos de la proteína ASF es AF 16, un péptido de 16 aminoácidos de longitud que se puede sintetizar fácilmente, es químicamente muy estable y, por lo tanto, se usa con fines experimentales.

La ASF también es producida por gallinas alimentadas con una dieta de granos fermentados o una dieta específica de azúcares y aminoácidos, lo que lleva a una acumulación de la proteína ASF en la yema de huevo. La yema secada por pulverización en forma de polvo se comercializa como Salovum registrado por las autoridades de la UE como "Alimento para fines médicos específicos", es decir, no es un fármaco desde una perspectiva reglamentaria. Por lo tanto, los estudios clínicos con Salovum (o copos SPC, ver más abajo) no necesitan la aprobación de la Agencia de Productos Médicos.

Salovum aumenta rápidamente la concentración plasmática de ASF. Otra forma de aumentar los ASF y, por lo tanto, de obtener beneficios, es inducir su producción/conversión mediante la ingestión de copos de avena, especialmente procesados ​​(similares a la malteada) para que contengan la mezcla adecuada de azúcares y aminoácidos. Dichos copos también están disponibles comercialmente (copos SPC) como "Alimento para fines médicos específicos" y se han recomendado o considerado para una serie de condiciones patológicas secretoras, por ejemplo, para el tratamiento de Mb Meniére.

Se ha demostrado que Salovum antagoniza rápidamente, es decir, en cuestión de horas a unos pocos días, las enfermedades diarreicas de diversas etiologías. También se ha utilizado contra pasajes de fluidos altos e inflamación en la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y carcinoides en adultos. Los copos de SPC tienen efectos similares pero necesitan semanas de administración para emerger. Es importante destacar que elevar el cuerpo ASF, por Salovum o SPC-flakes, para las indicaciones anteriores no se ha asociado con efectos adversos.

Curiosamente, desde una perspectiva oncológica, se ha demostrado que la provisión de ASF exógeno y la inducción de ASF endógeno reducen la presión del líquido intersticial (IFP) en los tumores, aumentan la captación de fármacos citotóxicos por parte del tumor y mejoran la supervivencia en modelos de tumores animales.

Por lo tanto, aumentar la ASF corporal mediante la administración de ASF en forma de Salovum o su inducción endógena mediante copos de SPC es aparentemente una estrategia prometedora que vale la pena investigar en el cáncer, tanto para el tratamiento y la contrarrestación de los efectos adversos, en particular la mucositis gastrointestinal, como para la mejora. del tratamiento farmacológico del cáncer. Si bien un ensayo clínico sobre la administración de ASF como estrategia para mejorar la terapia del cáncer, especialmente en el glioblastoma, se encuentra en una fase piloto temprana, no hay ningún estudio en curso con el objetivo de contrarrestar la mucositis inducida por la quimioterapia.

Con estos antecedentes, el presente estudio investigará si la administración de ASF en forma de Salovum combinada con la inducción de FA endógena mediante la ingesta de copos de SPC podría ser beneficiosa en pacientes con cáncer colorrectal (CCR) para prevenir la mucositis gastrointestinal inducida por quimioterapia basada en dihidropirimidina. Dado que el equipo de estudio también tiene experiencia en mediciones en pacientes con IFP tumoral usando PET con agua marcada con 15O, se incluirá un estudio piloto farmacodinámico para evaluar los cambios inducidos por Salovum/SPC en el IFP tumoral como complemento del estudio principal y abierto para 10 pacientes con enfermedad metastásica hepática.