Antisekretorisen tekijän rooli kolorektaalisyövän dihydropyrimidiinihoidossa (SALFLADMET)

Pyrimidiinianalogilla 5-fluorourasiililla (5-FU) on yli 50 vuoden historia onkologiassa, ja se on edelleen kemoterapiahoitojen selkäranka, erityisesti maha-suolikanavan syövän hoidossa, vaikka se on nykyään usein korvattu oraalisella aihiolääkkeellä kapesitabiini. Koska paksusuolensyöpä on kolmanneksi yleisin syöpä Euroopassa ja Yhdysvalloissa, suuri osa potilaista altistuu 5-FU:lle joko osana parantavaa tarkoitusta eli (neo)adjuvanttia tai lievittävän tarkoituksen vuoksi.

Yksi heikentävä ja joskus jopa hengenvaarallinen dihydropyrimidiinien, esim. 5-FU:n ja kapesitabiinin, aiheuttama toksisuus on maha-suolikanavan mukosiitti, joka johtaa esimerkiksi vakavaan ripuliin, joka vaatii sairaalahoitoa, mukaan lukien iv-nesteiden tukijaksot. Tämän haitallisen vaikutuksen nykyisen hoidon tehokkuus sisältää suonensisäiset nesteet, loperamidi ja opioidit po ja oktreotidi sc on kohtalainen, ja uusia hoitoperiaatteita tai mieluiten keinoja tällaisen toksisuuden ehkäisemiseksi tarvitaan kiireesti. Mukosiitti on yleinen haittavaikutus myös useista muista syöpälääkkeistä sekä sädehoidosta.

Koleran aiheuttaman ripulin, samoin kuin muiden ripulia aiheuttavien aineiden muodot, on osoitettu saavan aikaan stimuloitua endogeenistä proteiinin tuotantoa, jota kutsutaan "antisekretoriatekijäksi", ASF:ksi. Tämä proteiini on kemiallisesti karakterisoitu yksityiskohtaisesti. ASF vaikuttaa muuntelemalla veden ja ionien eritystä, mutta myös vastustaa tulehdusprosesseja. Yksi ASF-proteiinin biologisesti aktiivisista peptideistä on AF 16, 16 aminohapon pituinen peptidi, joka voidaan syntetisoida helposti, on kemiallisesti erittäin stabiili ja sitä käytetään siksi kokeellisiin tarkoituksiin.

ASF:ää tuottavat myös kanat, joita ruokitaan fermentoiduilla jyvillä tai tietyllä sokeri- ja aminohapporuokavaliolla, mikä johtaa ASF-proteiinin kertymiseen munankeltuaiseen. Suihkekuivattu keltuainen jauheena kaupallistetaan nimellä Salovum, jonka EU-viranomaiset ovat rekisteröineet "elintarvikkeeksi erityisiin lääkinnällisiin tarkoituksiin", eli se ei ole lääkemääräysten näkökulmasta katsottuna. Siksi kliiniset tutkimukset Salovumilla (tai SPC-hiutaleilla, katso alla) eivät tarvitse lääkeviraston hyväksyntää.

Salovum lisää nopeasti plasman ASF-pitoisuutta. Toinen tapa lisätä ASF:ää ja siten saada hyötyä on saada sen tuotanto/muuntaminen aikaan nauttimalla kaurahiutaleita, jotka on erityisesti käsitelty (kuten mallastaminen) sisältämään oikean sekoituksen sokereita ja aminohappoja. Tällaisia ​​hiutaleita on myös kaupallisesti saatavilla (SPC-hiutaleet) nimellä "Ruoka erityisiin lääketieteellisiin tarkoituksiin", ja niitä on suositeltu tai harkittu useisiin erittyviin patologisiin tiloihin, esim. Mb Meniéren hoitoon.

Salovumin on osoitettu vastustavan nopeasti, toisin sanoen muutamassa tunnissa tai muutamassa päivässä, eri etiologiaa aiheuttavia ripulisairauksia. Sitä on käytetty myös runsaan nesteen kulkua ja tulehdusta vastaan ​​aikuisten Crohnin taudissa, paksusuolentulehduksessa ja karsinoideissa. SPC-hiutaleilla on samanlaiset vaikutukset, mutta ne vaativat viikkojen antoa ilmaantuakseen. Tärkeää on, että kehon ASF:n nostamiseen Salovumilla tai SPC-hiutaleilla ei ole liittynyt haittavaikutuksia edellä mainittujen indikaatioiden vuoksi.

Onkologisesta näkökulmasta mielenkiintoista on, että eksogeenisen ASF:n tarjoamisen ja endogeenisen ASF:n induktion on osoitettu vähentävän interstitiaalisen nesteen painetta (IFP) kasvaimissa, lisäävän sytotoksisten lääkkeiden ottoa kasvaimeen ja parantavan eloonjäämistä eläinkasvainmalleissa.

Siten kehon ASF:n lisääminen antamalla ASF:ää Salovum-muodossa tai sen endogeeninen induktio SPC-hiutaleilla näyttää lupaavalta strategialta, jota kannattaa tutkia syövän hoidossa sekä haittavaikutusten, erityisesti maha-suolikanavan mukosiitin, torjumiseksi ja parantamiseksi. syövän lääkehoidosta. Vaikka kliininen tutkimus ASF:n antamisesta strategiana syövän hoidon parantamiseksi, erityisesti glioblastoomassa, on pilottivaiheessa, käynnissä ei ole tutkimusta, jonka tarkoituksena on torjua kemoterapian aiheuttamaa mukosiittia.

Tämän taustan perusteella tämä tutkimus tutkii, voisiko ASF:n antaminen Salovum-muodossa yhdistettynä endogeenisen AF:n indusoimiseen SPC-hiutaleita nauttimalla hyödyllistä kolorektaalisyöpäpotilailla (CRC) dihydropyrimidiinipohjaisen kemoterapian aiheuttaman maha-suolikanavan mukosiitin estämiseksi. Koska tutkimusryhmällä on myös kokemusta mittauksista kasvain IFP-potilailla käyttäen 15O-leimattua vesi-PET:tä, farmakodynaaminen pilottitutkimus Salovumin/SPC:n aiheuttamien kasvaimen IFP:n muutosten arvioimiseksi sisällytetään päätutkimukseen ja on avoinna. 10 potilasta, joilla oli metastasoitunut maksasairaus.