De rol van antisecretoire factor bij de behandeling van colorectale kanker met dihydropyrimidine (SALFLADMET)

De pyrimidine-analoog 5-fluorouracil (5-FU) heeft een geschiedenis van meer dan 50 jaar in de oncologie en vormt nog steeds de ruggengraat van chemotherapieregimes, met name voor gastro-intestinale kanker, hoewel het nu vaak wordt vervangen door de orale prodrug capecitabine. Aangezien dikkedarmkanker de derde meest voorkomende vorm van kanker is in Europa en de VS, zal een groot aantal patiënten worden blootgesteld aan 5-FU, hetzij als onderdeel van een curatieve intentie, dwz (neo)adjuvans, of met een palliatieve intentie.

Een slopende, en soms zelfs levensbedreigende, toxiciteit van dihydropyrimidines, bijvoorbeeld 5-FU en capecitabine, is gastro-intestinale mucositis die resulteert in bijvoorbeeld ernstige diarree die zorg in het ziekenhuis noodzakelijk maakt, inclusief periodes van ondersteuning met intraveneuze vloeistoffen. De effectiviteit van de huidige behandeling van deze bijwerking, waaronder intraveneuze vloeistoffen, loperamide en opioïden po en octreotide sc, is matig en nieuwe behandelingsprincipes of, bij voorkeur, manieren om dergelijke toxiciteit te voorkomen, zijn dringend nodig. Mucositis is een veel voorkomende bijwerking, ook van een aantal andere geneesmiddelen tegen kanker en van radiotherapie.

Van cholera-geïnduceerde diarree, evenals andere vormen van diarree-inducerende middelen, is aangetoond dat ze een gestimuleerde, endogene productie van een eiwit opwekken, genaamd "antisecretoire factor", ASF. Dit eiwit is tot in detail chemisch gekarakteriseerd. AVP werkt door de afscheiding van water en ionen te moduleren, maar gaat ook ontstekingsprocessen tegen. Een van de biologisch actieve peptiden van het ASF-eiwit is AF 16, een 16 aminozuren lang peptide dat gemakkelijk kan worden gesynthetiseerd, chemisch zeer stabiel is en daarom voor experimentele doeleinden wordt gebruikt.

AVP wordt ook geproduceerd door kippen die gevoerd worden met een dieet van gefermenteerde granen of een specifiek dieet van suikers en aminozuren, wat leidt tot een ophoping van het AVP-eiwit in het eigeel. Gesproeidroogde dooier in de vorm van een poeder wordt op de markt gebracht als Salovum, geregistreerd door de EU-autoriteiten als "Voedsel voor specifieke medische doeleinden", d.w.z. is geen geneesmiddel vanuit een wettelijk oogpunt. Klinische studies met Salovum (of SPC-vlokken, zie hieronder) hebben daarom geen goedkeuring nodig van het Geneesmiddelenbureau.

Salovum verhoogt de plasma-ASV-concentratie snel. Een andere manier om ASF te verhogen en dus om voordeel te behalen, is om de productie/omzetting te stimuleren door inname van havervlokken, speciaal verwerkt (vergelijkbaar met mouten) om de juiste mix van suikers en aminozuren te bevatten. Dergelijke vlokken zijn ook in de handel verkrijgbaar (SPC-vlokken) als "Voeding voor specifieke medische doeleinden" en zijn aanbevolen of overwogen voor een aantal secretoire pathologische aandoeningen, bijvoorbeeld voor de behandeling van Mb Meniére.

Van Salovum is aangetoond dat het snel, dwz binnen enkele uren tot enkele dagen, diarreeziekten van verschillende etiologieën tegengaat. Het is ook gebruikt tegen hoge vochtpassages en ontstekingen bij de ziekte van Crohn, Colitis ulcerosa en carcinoïden bij volwassenen. SPC-vlokken hebben vergelijkbare effecten, maar hebben weken van toediening nodig om tevoorschijn te komen. Belangrijk is dat het verhogen van AVP in het lichaam, door Salovum of SPC-vlokken, voor de bovenstaande indicaties niet in verband is gebracht met bijwerkingen.

Interessant is dat vanuit een oncologisch perspectief is aangetoond dat toediening van exogene AVP en inductie van endogene ASF de interstitiële vloeistofdruk (IFP) in tumoren vermindert, de opname van cytotoxische geneesmiddelen door de tumor verhoogt en de overleving verbetert in tumormodellen bij dieren.

Het verhogen van AVP in het lichaam door toediening van AVP in de vorm van Salovum of de endogene inductie ervan door SPC-vlokken lijkt dus een veelbelovende strategie die de moeite waard is om te onderzoeken bij kanker, zowel voor de behandeling en het tegengaan van bijwerkingen, met name gastro-intestinale mucositis, als voor verbetering. van de medicamenteuze behandeling van kanker. Hoewel een klinisch onderzoek naar de toediening van AVP als strategie om kankertherapie te verbeteren, met name bij glioblastoom, zich in een vroege pilotfase bevindt, loopt er geen onderzoek dat tot doel heeft om door chemotherapie veroorzaakte mucositis tegen te gaan.

Met deze achtergrond zal de huidige studie onderzoeken of toediening van AVP in de vorm van Salovum in combinatie met inductie van endogene AF door inname van SPC-vlokken gunstig kan zijn bij patiënten met colorectale kanker (CRC) om op dihydropyrimidine gebaseerde chemotherapie geïnduceerde gastro-intestinale mucositis te voorkomen. Aangezien het onderzoeksteam ook ervaring heeft met metingen bij patiënten met tumor-IFP met behulp van 15O-gelabeld water-PET, zal een farmacodynamische pilootstudie ter beoordeling van door Salovum/SPC geïnduceerde veranderingen in tumor-IFP worden opgenomen als aanvulling op de hoofdstudie en openstaan ​​voor 10 patiënten met levermetastasen.