Rolle des antisekretorischen Faktors bei der Dihydropyrimidin-Behandlung von Darmkrebs (SALFLADMET)

Das Pyrimidin-Analogon 5-Fluorouracil (5-FU) hat eine mehr als 50-jährige Geschichte in der Onkologie und ist immer noch das Rückgrat der Chemotherapie, insbesondere bei Magen-Darm-Krebs, obwohl es heute oft durch das orale Prodrug Capecitabin ersetzt wird. Da Darmkrebs die dritthäufigste Krebsart in Europa und den USA ist, wird eine große Anzahl von Patienten 5-FU entweder als Teil einer kurativen Absicht, dh (neo)adjuvant, oder mit palliativer Absicht ausgesetzt werden.

Eine schwächende und manchmal sogar lebensbedrohliche Toxizität von Dihydropyrimidinen, z. B. 5-FU und Capecitabin, ist eine gastrointestinale Mukositis, die z. B. zu schwerem Durchfall führt, der eine Behandlung im Krankenhaus einschließlich Perioden der Unterstützung mit intravenösen Flüssigkeiten erforderlich macht. Die Wirksamkeit der derzeitigen Behandlung dieser Nebenwirkung umfasst iv Flüssigkeiten, Loperamid und Opioide po und Octreotid sc ist mäßig, und neue Behandlungsprinzipien oder vorzugsweise Wege zur Verhinderung einer solchen Toxizität sind dringend erforderlich. Mukositis ist eine häufige Nebenwirkung auch einer Reihe anderer Krebsmedikamente sowie einer Strahlentherapie.

Von Cholera-induziertem Durchfall sowie anderen Formen von Durchfall-induzierenden Mitteln wurde gezeigt, dass sie eine stimulierte, endogene Produktion eines Proteins hervorrufen, das als "antisekretorischer Faktor", ASF, bezeichnet wird. Dieses Protein wurde im Detail chemisch charakterisiert. ASF wirkt durch Modulation der Wasser- und Ionensekretion, wirkt aber auch entzündlichen Prozessen entgegen. Eines der biologisch aktiven Peptide des ASF-Proteins ist AF 16, ein 16 Aminosäuren langes Peptid, das leicht synthetisiert werden kann, chemisch sehr stabil ist und daher für experimentelle Zwecke verwendet wird.

ASP wird auch von Hühnern produziert, die mit fermentiertem Getreide oder einer speziellen Diät aus Zuckern und Aminosäuren gefüttert werden, was zu einer Anreicherung des ASP-Proteins im Eigelb führt. Sprühgetrocknetes Eigelb in Form eines Pulvers wird als Salovum vermarktet, das von den EU-Behörden als „Lebensmittel für bestimmte medizinische Zwecke“ registriert ist, dh aus regulatorischer Sicht kein Arzneimittel ist. Daher bedürfen klinische Studien mit Salovum (oder SPC-Flocken, siehe unten) keiner Genehmigung durch die Arzneimittelbehörde.

Salovum erhöht schnell die Plasma-ASF-Konzentration. Eine andere Möglichkeit, die ASF zu erhöhen und somit einen Nutzen zu erzielen, besteht darin, ihre Produktion/Umwandlung durch die Einnahme von Haferflocken zu induzieren, die speziell verarbeitet wurden (ähnlich wie Malz), um die richtige Mischung aus Zuckern und Aminosäuren zu enthalten. Solche Flocken sind auch im Handel erhältlich (SPC-Flocken) als "Lebensmittel für spezielle medizinische Zwecke" und wurden für eine Reihe sekretorischer pathologischer Zustände empfohlen oder in Betracht gezogen, z. B. zur Behandlung von Mb Menière.

Es wurde gezeigt, dass Salovum schnell, dh innerhalb von Stunden bis zu einigen Tagen, Durchfallerkrankungen verschiedener Ätiologien entgegenwirkt. Es wurde auch gegen hohe Flüssigkeitsausscheidungen und Entzündungen bei Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Karzinoiden bei Erwachsenen eingesetzt. SPC-Flocken haben ähnliche Wirkungen, benötigen jedoch eine wochenlange Verabreichung, um sich zu entfalten. Wichtig ist, dass die Anhebung von Körper-ASF durch Salovum oder SPC-Flocken für die oben genannten Indikationen nicht mit nachteiligen Wirkungen in Verbindung gebracht wurde.

Aus onkologischer Sicht interessanterweise wurde gezeigt, dass die Bereitstellung von exogenem ASF und die Induktion von endogenem ASF den interstitiellen Flüssigkeitsdruck (IFP) in Tumoren senkt, die Tumoraufnahme von zytotoxischen Arzneimitteln erhöht und das Überleben in Tiertumormodellen verbessert.

Daher ist die Erhöhung der ASF im Körper durch Verabreichung von ASF in Form von Salovum oder seine endogene Induktion durch SPC-Flocken eine vielversprechende Strategie, die es wert ist, bei Krebs untersucht zu werden, sowohl zur Behandlung als auch zur Bekämpfung von Nebenwirkungen, insbesondere gastrointestinaler Mukositis, und zur Verbesserung der medikamentösen Krebsbehandlung. Während sich eine klinische Studie zur Verabreichung von ASF als Strategie zur Verbesserung der Krebstherapie, insbesondere beim Glioblastom, in einer frühen Pilotphase befindet, gibt es keine laufende Studie mit dem Ziel, einer chemotherapieinduzierten Mukositis entgegenzuwirken.

Vor diesem Hintergrund wird die vorliegende Studie untersuchen, ob die Verabreichung von ASP in Form von Salovum in Kombination mit der Induktion von endogenem VHF durch die Einnahme von SPC-Flocken bei Patienten mit Darmkrebs (CRC) von Vorteil sein könnte, um eine Dihydropyrimidin-basierte Chemotherapie-induzierte gastrointestinale Mukositis zu verhindern. Da das Studienteam auch Erfahrung mit Messungen an Tumor-IFP-Patienten mit 15O-markiertem Wasser-PET hat, wird eine pharmakodynamische Pilotstudie zur Bewertung von Salovum/SPC-induzierten Veränderungen des Tumor-IFP als Ergänzung zur Hauptstudie aufgenommen und offen sein für 10 Patienten mit Lebermetastasen.