Papel do fator antisecretor no tratamento com diidropirimidina do câncer colorretal (SALFLADMET)

O análogo da pirimidina 5-fluorouracil (5-FU) tem uma história em oncologia há mais de 50 anos e ainda é a espinha dorsal dos regimes de quimioterapia, em particular para o câncer gastrointestinal, embora agora seja frequentemente substituído pelo pró-fármaco oral capecitabina. Uma vez que o câncer colorretal é o terceiro câncer mais comum na Europa e nos Estados Unidos, um grande número de pacientes será exposto ao 5-FU como parte de uma intenção curativa, ou seja, (neo)adjuvante, ou com uma intenção paliativa.

Uma toxicidade debilitante, e às vezes até mesmo fatal, das diidropirimidinas, por exemplo, 5-FU e capecitabina, é a mucosite gastrointestinal resultando em, por exemplo, diarreia grave que requer cuidados hospitalares, incluindo períodos de suporte com fluidos intravenosos. A eficácia do tratamento atual para este efeito adverso inclui fluidos iv, loperamida e opioides po e octreotida sc é moderada e novos princípios de tratamento ou, preferencialmente, formas de prevenir tal toxicidade, são urgentemente necessários. A mucosite é um efeito adverso comum também de vários outros medicamentos contra o câncer, bem como da radioterapia.

Demonstrou-se que a diarreia induzida pela cólera, bem como outras formas de agentes indutores de diarreia, provocam uma produção endógena estimulada de uma proteína, denominada "factor anti-secretor", ASF. Esta proteína foi caracterizada quimicamente em detalhe. ASF atua modulando a secreção de água e íons, mas também neutraliza processos inflamatórios. Um dos peptídeos biologicamente ativos da proteína ASF é o AF 16, um peptídeo de 16 aminoácidos de comprimento que pode ser facilmente sintetizado, é quimicamente muito estável e, portanto, é usado para fins experimentais.

A PSA também é produzida por galinhas alimentadas com uma dieta de grãos fermentados ou uma dieta específica de açúcares e aminoácidos, levando ao acúmulo da proteína PSA na gema do ovo. A gema seca por pulverização na forma de pó é comercializada como Salovum registrado pelas autoridades da UE como "Alimento para fins médicos específicos", ou seja, não é um medicamento do ponto de vista regulatório. Portanto, estudos clínicos com Salovum (ou flocos SPC, veja abaixo) não precisam de aprovação da Agência de Produtos Médicos.

Salovum aumenta rapidamente a concentração plasmática de ASF. Outra forma de aumentar a PSA e, assim, obter benefício, é induzir sua produção/conversão pela ingestão de flocos de aveia, especialmente processados ​​(semelhante ao malte) para conter a mistura adequada de açúcares e aminoácidos. Esses flocos também estão disponíveis comercialmente (SPC-flakes) como "Alimentos para fins médicos específicos" e foram recomendados ou considerados para uma série de condições patológicas secretoras, por exemplo, para o tratamento de Mb Meniére.

Foi demonstrado que Salovum antagoniza rapidamente, ou seja, dentro de horas a alguns dias, doenças diarreicas de várias etiologias. Também tem sido usado contra passagem de fluidos e inflamação na doença de Crohn, colite ulcerosa e carcinoides em adultos. Os flocos de SPC têm efeitos semelhantes, mas precisam de semanas de administração para emergir. É importante ressaltar que aumentar o ASF corporal, por Salovum ou SPC-flakes, para as indicações acima, não foi associado a efeitos adversos.

Curiosamente, de uma perspectiva oncológica, o fornecimento de ASF exógeno e a indução de ASF endógeno demonstraram reduzir a pressão do fluido intersticial (IFP) em tumores, aumentar a absorção tumoral de drogas citotóxicas e melhorar a sobrevida em modelos de tumores animais.

Assim, aumentar o ASF corporal pela administração de ASF na forma de Salovum ou sua indução endógena por SPC-flakes é aparentemente uma estratégia promissora que vale a pena investigar no câncer, tanto para tratamento e neutralização de efeitos adversos, principalmente mucosite gastrointestinal, quanto para melhora do tratamento medicamentoso do câncer. Embora um ensaio clínico sobre a administração de ASF como estratégia para melhorar a terapia do câncer, principalmente no glioblastoma, esteja em fase piloto inicial, não há nenhum estudo em andamento com o objetivo de neutralizar a mucosite induzida por quimioterapia.

Com esse pano de fundo, o presente estudo investigará se a administração de ASF na forma de Salovum combinada com a indução de FA endógena pela ingestão de flocos de SPC pode ser benéfica em pacientes com câncer colorretal (CRC) para prevenir a mucosite gastrointestinal induzida por quimioterapia à base de diidropirimidina. Uma vez que a equipe de estudo também tem experiência com medições em pacientes de IFP tumoral usando PET de água marcada com 15O, um estudo piloto farmacodinâmico para avaliação de alterações induzidas por Salovum/SPC em IFP tumoral será incluído como um complemento ao estudo principal e aberto para 10 pacientes com doença metastática hepática.