Rollen til antisekretorisk faktor i dihydropyrimidinbehandling av kolorektal kreft (SALFLADMET)

Pyrimidinanalogen 5-fluorouracil (5-FU) har en historie innen onkologi i mer enn 50 år, og er fortsatt ryggraden i kjemoterapiregimer, spesielt for gastrointestinal kreft, selv om den nå ofte erstattes med det orale prodruget capecitabin. Siden tykktarmskreft er den tredje vanligste kreftformen i Europa og USA, vil et stort antall pasienter bli eksponert for 5-FU enten som en del av en kurativ intensjon, dvs. (neo)adjuvans, eller med en palliativ intensjon.

En svekkende, og noen ganger til og med livstruende, toksisitet fra dihydropyrimidiner, f.eks. 5-FU og capecitabin, er gastrointestinal mukositt som resulterer i f.eks. alvorlig diaré som krever behandling på sykehus, inkludert perioder med støtte med iv væsker. Effekten av dagens behandling for denne uønskede effekten inkluderer iv væsker, loperamid og opioider po og oktreotid sc er moderat, og nye behandlingsprinsipper eller, fortrinnsvis, måter å forhindre slik toksisitet på, er påtrengende nødvendig. Mukositt er en vanlig bivirkning også fra en rekke andre kreftmedisiner samt fra strålebehandling.

Koleraindusert diaré, så vel som andre former for diaréinduserende midler, har vist seg å fremkalle en stimulert, endogen produksjon av et protein, kalt "antisekretorisk faktor", ASF. Dette proteinet har blitt kjemisk karakterisert i detalj. ASF virker ved å modulere sekresjon av vann og ioner, men motvirker også inflammatoriske prosesser. Et av de biologisk aktive peptidene til ASF-proteinet er AF 16, et 16 aminosyrer langt peptid som lett kan syntetiseres, er kjemisk meget stabilt og brukes derfor til eksperimentelle formål.

ASF produseres også av høner som fôres med en diett av fermenterte korn eller en spesifikk diett av sukker og aminosyrer, noe som fører til en akkumulering av ASF-proteinet i eggeplommen. Spraytørket eggeplomme i form av et pulver kommersialiseres som Salovum registrert av EU-myndighetene som "Mat til spesifikke medisinske formål", dvs. er ikke et legemiddel fra et regulatorisk perspektiv. Derfor trenger ikke kliniske studier med Salovum (eller SPC-flakes, se nedenfor) godkjenning fra Legemiddelverket.

Salovum øker raskt plasma ASF-konsentrasjonen. En annen måte å øke ASF og dermed oppnå fordeler på, er å indusere produksjonen/konverteringen ved inntak av havreflak, spesielt behandlet (ligner på malting) for å inneholde riktig blanding av sukker og aminosyrer. Slike flak er også kommersielt tilgjengelige (SPC-flak) som "Mat for spesifikke medisinske formål" og har blitt anbefalt eller vurdert for en rekke sekretoriske patologiske tilstander, f.eks for behandling av Mb Meniére.

Salovum har vist seg å raskt, dvs. i løpet av timer til noen få dager, motvirke diarésykdommer av ulike etiologier. Det har også blitt brukt mot høye væskepassasjer og betennelser ved Crohns sykdom, Colitis ulcerosa og karsinoider hos voksne. SPC-flak har lignende effekter, men trenger uker med administrering for å dukke opp. Viktigere, å heve kroppen ASF, av Salovum eller SPC-flakes, for de ovennevnte indikasjonene har ikke vært assosiert med bivirkninger.

Interessant fra et onkologisk perspektiv har tilførsel av eksogen ASF og induksjon av endogen ASF vist seg å redusere interstitielt væsketrykk (IFP) i svulster, øke tumoropptak av cellegift og forbedre overlevelse i dyretumormodeller.

Å heve kropps-ASF ved administrasjon av ASF i form av Salovum eller dets endogene induksjon av SPC-flak er tilsynelatende en lovende strategi som er verdt å undersøke i kreft, både for behandling og motvirkning av uønskede effekter, spesielt gastrointestinal mukositt, og for forbedring av medikamentell kreftbehandling. Mens en klinisk studie på administrering av ASF som en strategi for å forbedre kreftbehandling, spesielt ved glioblastom, er i en tidlig pilotfase, er det ingen pågående studie med sikte på å motvirke kjemoterapiindusert mukositt.

Med denne bakgrunnen vil denne studien undersøke om administrering av ASF i form av Salovum kombinert med induksjon av endogen AF ved inntak av SPC-flak kan være fordelaktig hos pasienter med kolorektal kreft (CRC) for å forhindre dihydropyrimidinbasert kjemoterapi-indusert gastrointestinal mukositt. Siden studieteamet også har erfaring fra målinger hos pasienter av tumor IFP ved bruk av 15O-merket vann PET, vil en farmakodynamisk pilotstudie for vurdering av Salovum/SPC-induserte endringer i tumor IFP inkluderes som tillegg til hovedstudien og åpen for 10 pasienter med levermetastatisk sykdom.