Роль антисекреторного фактора в лечении колоректального рака дигидропиримидинами (SALFLADMET)

Аналог пиримидина 5-фторурацил (5-ФУ) используется в онкологии более 50 лет и до сих пор является основой химиотерапевтических схем, в частности, при раке желудочно-кишечного тракта, хотя в настоящее время его часто заменяют пероральным пролекарством капецитабином. Поскольку колоректальный рак является третьим наиболее распространенным видом рака в Европе и США, большое количество пациентов будет подвергаться воздействию 5-ФУ либо в рамках лечебных мероприятий, т.е. (нео)адъювантных, либо с паллиативными целями.

Одной из изнурительных, а иногда даже опасных для жизни токсичностей дигидропиримидинов, например, 5-ФУ и капецитабина, является желудочно-кишечный мукозит, приводящий, например, к тяжелой диарее, требующей стационарного лечения, включая периоды поддержки внутривенными жидкостями. Эффективность современного лечения этого побочного эффекта включает внутривенное введение жидкостей, лоперамид и опиоиды перорально и октреотид подкожно, и срочно необходимы новые принципы лечения или, предпочтительно, способы предотвращения такой токсичности. Мукозит является частым побочным эффектом ряда других противораковых препаратов, а также лучевой терапии.

Было показано, что диарея, вызванная холерой, а также другие формы агентов, вызывающих диарею, вызывают стимулированную эндогенную выработку белка, называемого «антисекреторным фактором», АЧС. Этот белок был детально охарактеризован химически. АЧС действует, модулируя секрецию воды и ионов, но также противодействует воспалительным процессам. Одним из биологически активных пептидов белка ASF является AF 16, пептид длиной 16 аминокислот, который легко синтезируется, химически очень стабилен и поэтому используется в экспериментальных целях.

АЧС также вызывается курами, которых кормят рационом из ферментированных зерен или особым рационом, содержащим сахара и аминокислоты, что приводит к накоплению белка АЧС в яичном желтке. Высушенный распылением желток в виде порошка продается как Salovum, зарегистрированный властями ЕС как «Пищевой продукт для специальных медицинских целей», т.е. не является лекарственным средством с точки зрения регулирования. Таким образом, клинические исследования с Саловумом (или SPC-хлопьями, см. ниже) не требуют одобрения Агентства по медицинским продуктам.

Салов быстро увеличивает концентрацию АЧС в плазме. Еще один способ увеличить ПЖП и, таким образом, получить пользу, состоит в том, чтобы стимулировать его выработку/конверсию путем приема внутрь овсяных хлопьев, специально обработанных (похожих на соложение), чтобы они содержали правильную смесь сахаров и аминокислот. Такие хлопья также имеются в продаже (SPC-хлопья) как «Пищевой продукт для конкретных медицинских целей» и были рекомендованы или рассматривались для лечения ряда секреторных патологических состояний, например, для лечения Mb Meniére.

Было показано, что Salovum быстро, т.е. в течение нескольких часов или нескольких дней, противодействует диарейным заболеваниям различной этиологии. Он также использовался против высоких пассажей жидкости и воспалений при болезни Крона, язвенном колите и карциноидах у взрослых. SPC-хлопья имеют аналогичные эффекты, но для их появления требуются недели приема. Важно, чтобы поднять АЧС в организме с помощью Салова или SPC-хлопьев, по вышеуказанным показаниям не было связано с побочными эффектами.

Интересно, что с онкологической точки зрения введение экзогенной АЧС и индукция эндогенной АЧС, как было показано, снижает давление интерстициальной жидкости (ПЖЖ) в опухолях, увеличивает поглощение опухолью цитотоксических препаратов и улучшает выживаемость в моделях опухолей животных.

Таким образом, повышение уровня АЧС в организме путем введения АЧС в форме салова или его эндогенной индукции SPC-хлопьями, по-видимому, является многообещающей стратегией, которую стоит исследовать при раке, как для лечения, так и для противодействия неблагоприятным последствиям, особенно желудочно-кишечного мукозита, и для улучшения состояния. медикаментозного лечения рака. В то время как клинические испытания по применению АЧС в качестве стратегии улучшения терапии рака, особенно при глиобластоме, находятся на ранней стадии пилотного проекта, исследования, направленные на противодействие мукозиту, вызванному химиотерапией, не проводятся.

На этом фоне в настоящем исследовании будет изучено, может ли введение АЧС в форме салова в сочетании с индукцией эндогенной ФП путем приема SPC-хлопьев быть полезным у пациентов с колоректальным раком (КРР) для предотвращения желудочно-кишечного мукозита, вызванного химиотерапией на основе дигидропиримидина. Поскольку исследовательская группа также имеет опыт измерений IFP у пациентов с опухолями с использованием ПЭТ с 15O-меченой водой, пилотное фармакодинамическое исследование для оценки вызванных Salovum/SPC изменений в IFP опухоли будет включено в качестве дополнения к основному исследованию и открыто для 10 пациентов с метастатическим поражением печени.