Rolle af antisekretorisk faktor i dihydropyrimidinbehandling af kolorektal cancer (SALFLADMET)

Pyrimidinanalogen 5-fluorouracil (5-FU) har en historie inden for onkologi i mere end 50 år og er stadig rygraden i kemoterapiregimer, især for gastrointestinal cancer, selvom den nu ofte erstattes med det orale prodrug capecitabin. Da kolorektal cancer er den tredjehyppigste cancer i Europa og USA, vil et stort antal patienter blive eksponeret for 5-FU enten som en del af en helbredende hensigt, dvs. (neo)adjuvans, eller med en palliativ intention.

En invaliderende, og nogle gange endda livstruende, toksicitet fra dihydropyrimidiner, f.eks. 5-FU og capecitabin, er gastrointestinal mucositis, der resulterer i f.eks. svær diarré, der nødvendiggør behandling på hospitalet, herunder perioder med støtte med iv væsker. Effektiviteten af ​​den nuværende behandling for denne uønskede virkning omfatter iv væsker, loperamid og opioider po og octreotid sc er moderat, og der er et presserende behov for nye behandlingsprincipper eller fortrinsvis måder at forhindre sådan toksicitet på. Slimhindebetændelse er en almindelig bivirkning også fra en række andre kræftlægemidler samt fra strålebehandling.

Kolera-induceret diarré, såvel som andre former for diarré-inducerende midler, har vist sig at fremkalde en stimuleret, endogen produktion af et protein, kaldet "antisekretorisk faktor", ASF. Dette protein er blevet kemisk karakteriseret i detaljer. ASF virker ved at modulere sekretion af vand og ioner, men modvirker også inflammatoriske processer. Et af de biologisk aktive peptider i ASF-proteinet er AF 16, et 16 aminosyre langt peptid, som let kan syntetiseres, er kemisk meget stabilt og derfor anvendes til eksperimentelle formål.

ASF produceres også af høns fodret med en diæt af fermenteret korn eller en specifik diæt af sukkerarter og aminosyrer, hvilket fører til en ophobning af ASF-proteinet i æggeblommen. Spraytørret æggeblomme i form af et pulver er kommercialiseret som Salovum registreret af EU-myndighederne som "Fødevarer til specifikke medicinske formål", dvs. er ikke et lægemiddel ud fra et regulatorisk perspektiv. Derfor behøver kliniske studier med Salovum (eller SPC-flakes, se nedenfor) ikke godkendelse fra Lægemiddelstyrelsen.

Salovum øger hurtigt plasma ASF-koncentrationen. En anden måde at øge ASF og dermed opnå fordele på er at inducere dens produktion/omdannelse ved indtagelse af havreflager, specielt forarbejdet (svarende til maltning) til at indeholde den rette blanding af sukker og aminosyrer. Sådanne flager er også kommercielt tilgængelige (SPC-flager) som "fødevarer til specifikke medicinske formål" og er blevet anbefalet eller overvejet til en række sekretoriske patologiske tilstande, f.eks. til behandling af Mb Meniére.

Det har vist sig, at Salovum hurtigt, dvs. inden for timer til få dage, modvirker diarrésygdomme af forskellige ætiologier. Det er også blevet brugt mod høje væskepassager og betændelse ved Crohns sygdom, colitis ulcerosa og carcinoider hos voksne. SPC-flager har lignende virkninger, men kræver ugers administration for at dukke op. Det er vigtigt, at hæve krops-ASF, med Salovum eller SPC-flager, for ovenstående indikationer er ikke blevet forbundet med bivirkninger.

Interessant fra et onkologisk perspektiv har tilvejebringelse af eksogen ASF og induktion af endogen ASF vist sig at reducere interstitielt væsketryk (IFP) i tumorer, øge tumoroptagelsen af ​​cytotoksiske lægemidler og forbedre overlevelsen i dyretumormodeller.

At hæve krops-ASF ved administration af ASF i form af Salovum eller dets endogene induktion med SPC-flager er tilsyneladende en lovende strategi, der er værd at undersøge i cancer, både til behandling og modvirkning af bivirkninger, især gastrointestinal mucositis, og til forbedring af lægemiddelkræftbehandling. Mens et klinisk forsøg med administration af ASF som en strategi til forbedring af kræftbehandling, især i glioblastom, er i en tidlig pilotfase, er der ingen undersøgelse igangværende med det formål at modvirke kemoterapi-induceret mucositis.

Med denne baggrund vil nærværende undersøgelse undersøge, om administration af ASF i form af Salovum kombineret med induktion af endogen AF ved indtagelse af SPC-flager kan være gavnligt hos patienter med kolorektal cancer (CRC) for at forhindre dihydropyrimidinbaseret kemoterapi-induceret gastrointestinal mucositis. Da studieteamet også har erfaring fra målinger i patienter af tumor IFP ved brug af 15O-mærket vand PET, vil et farmakodynamisk pilotstudie til vurdering af Salovum/SPC inducerede ændringer i tumor IFP blive inkluderet som et supplement til hovedstudiet og åbent for 10 patienter med levermetastatisk sygdom.