Role antisekrečního faktoru v dihydropyrimidinové léčbě kolorektálního karcinomu (SALFLADMET)

Pyrimidinový analog 5-fluorouracil (5-FU) má v onkologii historii více než 50 let a je stále páteří chemoterapeutických režimů, zejména u rakoviny gastrointestinálního traktu, i když je nyní často substituován perorálním prolékem kapecitabinem. Vzhledem k tomu, že kolorektální karcinom je třetí nejčastější rakovinou v Evropě a USA, velké množství pacientů bude vystaveno 5-FU buď jako součást kurativního záměru, tj. (neo)adjuvantní, nebo s paliativním záměrem.

Jednou oslabující a někdy dokonce život ohrožující toxicitou dihydropyrimidinů, např. 5-FU a kapecitabinu, je gastrointestinální mukozitida vedoucí např. k těžkému průjmu vyžadujícímu nemocniční péči včetně období podpory iv tekutinami. Účinnost současné léčby tohoto nežádoucího účinku zahrnuje iv tekutiny, loperamid a opioidy po a oktreotid sc je střední a jsou naléhavě zapotřebí nové principy léčby nebo přednostně způsoby prevence takové toxicity. Mukositida je častým nežádoucím účinkem také řady dalších léků proti rakovině a také radioterapie.

Bylo prokázáno, že cholerou indukovaný průjem, stejně jako jiné formy průjmů vyvolávajících látek, vyvolávají stimulovanou endogenní produkci proteinu, nazývaného "antisekreční faktor", ASF. Tento protein byl detailně chemicky charakterizován. ASF působí tak, že moduluje sekreci vody a iontů, ale také působí proti zánětlivým procesům. Jedním z biologicky aktivních peptidů proteinu ASF je AF 16, peptid dlouhý 16 aminokyselin, který lze snadno syntetizovat, je chemicky velmi stabilní, a proto se používá pro experimentální účely.

ASF také produkují slepice krmené stravou z fermentovaných obilí nebo specifickou stravou s cukry a aminokyselinami, což vede k akumulaci proteinu ASF ve vaječném žloutku. Rozprašováním sušený žloutek ve formě prášku je uváděn na trh jako Salovum registrovaný úřady EU jako „Potravina pro specifické lékařské účely“, tj. z hlediska regulace se nejedná o lék. Proto klinické studie se Salovum (nebo SPC-vločky, viz níže) nevyžadují schválení od Agentury pro léčivé přípravky.

Salovum rychle zvyšuje plazmatickou koncentraci ASF. Dalším způsobem, jak zvýšit ASF a tím dosáhnout užitku, je vyvolat jeho produkci/přeměnu požitím ovesných vloček, speciálně zpracovaných (podobně jako sladování), aby obsahovaly správnou směs cukrů a aminokyselin. Takové vločky jsou také komerčně dostupné (SPC-vločky) jako "Potraviny pro specifické lékařské účely" a byly doporučeny nebo zvažovány pro řadu sekrečních patologických stavů, např. pro léčbu Mb Meniére.

Bylo prokázáno, že Salovum rychle, tj. během hodin až několika dnů, antagonizuje průjmová onemocnění různé etiologie. Používá se také proti vysokým průchodům tekutin a zánětům u Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy a karcinoidů u dospělých. SPC-vločky mají podobné účinky, ale potřebují týdny podávání, aby se objevily. Důležité je, že zvýšení tělesného ASF pomocí Salovum nebo SPC-vloček pro výše uvedené indikace nebylo spojeno s nežádoucími účinky.

Z onkologického hlediska je zajímavé, že poskytování exogenního ASF a indukce endogenního ASF prokazatelně snižuje tlak intersticiální tekutiny (IFP) v nádorech, zvyšuje příjem cytotoxických léků nádorem a zlepšuje přežití na zvířecích modelech nádorů.

Zvyšování ASF v těle podáváním ASF ve formě Salovum nebo jeho endogenní indukcí pomocí SPC-vloček je tedy zdánlivě slibnou strategií, kterou stojí za to prozkoumat u rakoviny, a to jak pro léčbu, tak pro potlačení nežádoucích účinků, zejména gastrointestinální mukositidy, a pro zlepšení lékové léčby rakoviny. Zatímco klinická studie podávání ASF jako strategie ke zlepšení léčby rakoviny, zejména u glioblastomu, je v pilotní rané fázi, neprobíhá žádná studie s cílem působit proti mukozitidě vyvolané chemoterapií.

S tímto pozadím bude tato studie zkoumat, zda podávání ASF ve formě Salovum v kombinaci s indukcí endogenní AF příjmem vloček SPC může být prospěšné u pacientů s kolorektálním karcinomem (CRC) k prevenci gastrointestinální mukositidy vyvolané chemoterapií na bázi dihydropyrimidinu. Vzhledem k tomu, že studijní tým má také zkušenosti z měření u pacientů s nádorovou IFP pomocí 15O-značené vodní PET, bude farmakodynamická pilotní studie pro hodnocení změn IFP v nádoru vyvolaných Salovem/SPC zahrnuta jako doplněk k hlavní studii a otevřena pro 10 pacientů s metastatickým onemocněním jater.