抗分泌因子在二氢嘧啶类药物治疗结直肠癌中的作用 (SALFLADMET)

嘧啶类似物 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 在肿瘤学中已有 50 多年的历史，并且仍然是化疗方案的支柱，特别是对于胃肠道癌症，尽管它现在经常被口服前药卡培他滨替代。 由于结肠直肠癌是欧洲和美国第三大最常见的癌症，大量患者将暴露于 5-FU 作为治疗目的的一部分，即（新）辅助，或出于姑息目的。

来自二氢嘧啶类药物，例如 5-FU 和卡培他滨的一种使人衰弱且有时甚至危及生命的毒性是导致例如严重腹泻的胃肠道粘膜炎，需要住院治疗，包括静脉输液支持期。 目前针对这种不良反应的治疗包括静脉输液、洛哌丁胺和阿片类药物 po 和奥曲肽 sc 的疗效适中，迫切需要新的治疗原则，或者最好是预防此类毒性的方法。 粘膜炎是许多其他抗癌药物以及放疗的常见不良反应。

霍乱引起的腹泻，以及其他形式的腹泻诱导剂，已被证明可以刺激一种名为“抗分泌因子”ASF 的蛋白质的内源性产生。 已对这种蛋白质进行了详细的化学表征。 ASF 通过调节水和离子的分泌发挥作用，但也能抵消炎症过程。 ASF 蛋白的生物活性肽之一是 AF 16，这是一种 16 氨基酸长的肽，易于合成，化学性质非常稳定，因此用于实验目的。

ASF 也由饲喂发酵谷物或特定糖和氨基酸饮食的母鸡产生，导致 ASF 蛋白质在蛋黄中积累。 粉末形式的喷雾干燥蛋黄被商业化为 Salovum，欧盟当局将其注册为“特定医疗用途的食品”，即从监管角度来看，它不是药物。 因此，Salovum（或 SPC 薄片，见下文）的临床研究不需要医疗产品管理局的批准。

Salovum 迅速增加血浆 ASF 浓度。 另一种增加 ASF 并因此获得益处的方法是通过摄入燕麦片来诱导其产生/转化，燕麦片经过特殊加工（类似于麦芽制造）以包含糖和氨基酸的适当混合物。 此类薄片也可作为“特定医疗用途的食品”在市场上买到（SPC-薄片），并已被推荐或考虑用于多种分泌性病理状况，例如用于治疗 Mb Meniére。

Salovum 已被证明可以迅速（即在几小时到几天内）对抗各种病因的腹泻病。 它也被用于对抗成人克罗恩病、溃疡性结肠炎和类癌的高液体通道和炎症。 SPC 薄片具有类似的效果，但需要数周的给药时间才能出现。 重要的是，对于上述适应症，通过 Salovum 或 SPC 薄片提高身体 ASF 与不良反应无关。

有趣的是，从肿瘤学的角度来看，提供外源性 ASF 和诱导内源性 ASF 已被证明可以降低肿瘤的间质液压力 (IFP)，增加肿瘤对细胞毒性药物的摄取，并提高动物肿瘤模型的存活率。

因此，通过以 Salovum 形式施用 ASF 或通过 SPC 片对其进行内源性诱导来提高机体 ASF 似乎是一种值得在癌症中进行研究的有前途的策略，既可用于治疗和抵消不良反应，特别是胃肠道粘膜炎，也可用于改善的药物癌症治疗。 虽然一项将 ASF 作为改善癌症治疗策略（尤其是胶质母细胞瘤）的临床试验处于早期试验阶段，但目前尚无旨在对抗化疗引起的粘膜炎的研究。

在此背景下，本研究将研究以 Salovum 形式施用 ASF 并结合摄入 SPC 薄片诱导内源性 AF 是否有益于结直肠癌 (CRC) 患者，以预防基于二氢嘧啶的化疗引起的胃肠道粘膜炎。 由于研究团队也有使用 15O 标记水 PET 测量肿瘤 IFP 患者的经验，因此将包括一项用于评估 Salovum/SPC 诱导的肿瘤 IFP 变化的药效学初步研究，作为主要研究的补充，并开放给肝转移性疾病10例。