腎トランスポーターのバイオマーカーを特定するための薬物動態学的薬物相互作用研究
2025年8月6日 更新者：Mary Paine、Washington State University
この研究の目的は、健康な成人ボランティアで管理された包括的な臨床薬物相互作用研究を実施することにより、OCT および OAT の堅牢なバイオマーカーとして内因性基質/代謝産物のパネルを使用することの実現可能性を確認することです。
メトホルミンとフロセミドは、それぞれ OCT と OAT のプローブ薬として使用されます。シメチジンとプロベネシドは、対応する阻害剤として使用されます。
この研究の結果は、ミズーリ州カンザスシティーにあるチルドレンズ マーシー病院の協力者によって、この新しいアプローチが子供にまで拡大されることを証明します。
調査の概要
詳細な説明
腎臓は内因性化合物と外因性化合物の両方の排泄を担う主要な器官であり、後者には薬物やその他の生体異物が含まれます。 排泄は受動的または能動的プロセスを介して発生し、後者には有機カチオン輸送体 (OCT) や有機アニオン輸送体 (OAT) などの輸送体が関与します。 これらのトランスポーターの阻害は、トランスポーター発現の大きな個人間変動と相まって、主にこの経路によって除去される化合物/生体異物の毒性蓄積につながる可能性があります。 医薬品の発見と開発中に、腎トランスポーターが新しい化学物質の排出を仲介することが in vitro の証拠によって示唆された場合、食品医薬品局は、潜在的なリスクを評価するために対照臨床試験を実施することを推奨しています。 これらの時間と費用がかかる臨床研究には、通常、成人の参加者と既知の腎輸送基質が関与します。 ただし、そのような研究は、毒性の可能性が高いため、子供では常に実行できるとは限りません。 この制限により、内因性基質が個々の腎輸送体機能の代理またはバイオマーカーとして使用できるという仮説が導かれました。
1-メチルアデノシン (m1A) や 1-メチルニコチンアミド (MNA) などの内因性 OCT 基質、およびホモバニリン酸 (HVA) やピリドキシン酸 (PDA) などの OAT は、成人の腎輸送体の有望なバイオマーカーです。 ただし、そのような内因性基質を 1 つまたはいくつか使用すると、特定の腎トランスポーター機能の変動性以外の要因により、誤解を招く可能性があります。 最近、齧歯類の Octs および Oats の堅牢なバイオマーカーとして特定された内因性基質/代謝産物のパネルを使用して、この知識のギャップに対処することを提案します。 成人と子供の両方のヒトにおける OCT および OAT のバイオマーカーとしてのこれらの基質/代謝産物の検証は、腎トランスポーターを介した異物排泄、薬物間相互作用、および子供の毒性。
研究の種類
介入
入学 (実際)
16
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Washington
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Spokane、Washington、アメリカ、99202
- Washington State University College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～65年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
はい
説明
包含基準:
18～65歳の健康な方
- -治験薬を体から排除する能力を妨げる可能性のある薬（処方薬および非処方薬）または栄養補助食品/ハーブサプリメントを服用していない
- 数週間、栄養補助食品/ハーブサプリメントと柑橘類ジュースの摂取をやめても構わないと思っている
- -カフェイン入り飲料またはその他のカフェイン含有製品の摂取を前日の夕方と各研究アームの初日の朝にやめることをいとわない
- -研究日の少なくとも1日前および研究中はアルコール飲料の飲酒をやめることをいとわない
- -経口避妊薬またはパッチ（禁欲、銅IUD、コンドームなど）を含まない避妊の許容される方法を使用する意思がある 研究への参加中、および最後に研究薬を服用してから少なくとも3週間後
- 時間に余裕を持って参加する
除外基準:
- 18歳未満または65歳以上
- たばこ製品を吸う/蒸気を吸う/噛む
- マリファナ、ヘンプ、およびその他のTHCおよびCBD含有製品を含む大麻製品を使用する•治験薬を体から排除する能力を妨げる可能性のある薬または栄養/ハーブサプリメントを服用している
- 腎臓病、肝臓病、真性糖尿病、高血圧、冠動脈疾患、慢性閉塞性肺疾患、がん、または HIV/AIDS などの (ただしこれらに限定されない) 慢性疾患がある
- 血液学的（血液）障害を持っている
- 薬物またはアルコール依存症または重大な精神疾患の病歴がある
- メトホルミン、シメチジン、フロセミド、またはプロベネシドに対するアレルギー歴がある
- 妊娠中、授乳中、または参加後3週間以内に妊娠を予定している
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アーム 1A: メトホルミン単独 (ベースライン)
アーム1Aは、16人の被験者（男性8人、女性8人）への液体としてのメトホルミン（50 mg）の単回投与で構成されます。
0～24時間で血漿と尿を採取します。
参加者は、アーム 2A および 2B への参加を選択する場合と選択しない場合があります。
アーム 1A とアーム 1B の間で少なくとも 7 日間のウォッシュアウトが発生します。
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液体
他の名前：
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実験的：アーム 1B: メトホルミン + シメチジン
アーム1Bは、シメチジン（400 mg）の単回経口投与と水による経口投与で構成されます。
1 時間後、メトホルミン (50 mg) を液体として経口投与します。
0～24時間で血漿と尿を採取します。
参加者は、アーム 2A および 2B への参加を選択する場合と選択しない場合があります。
アーム 1B とアーム 2A の間で少なくとも 7 日間のウォッシュアウトが発生します。
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液体
他の名前：
タブレット
他の名前：
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実験的：アーム 2A: フロセミド単独 (ベースライン)
アーム2Aは、液体として口からフロセミド（5mg）の単回投与で構成されます。
0～24時間で血漿と尿を採取します。
アーム 2A とアーム 2B の間で少なくとも 7 日間のウォッシュアウトが発生します。
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経口溶液
他の名前：
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実験的：アーム 2B: フロセミド + プロベネシド
アーム 2B は、プロベネシド (1,000 mg) の単回経口投与と水による経口投与で構成されます。
1時間後、フロセミド（5mg）を液体として経口投与する。
0～24時間で血漿と尿を採取します。
参加者は、アーム 1A および 1B への参加を選択する場合と選択しない場合があります。
アーム 2B とアーム 1A の間で少なくとも 7 日間のウォッシュアウトが発生します。
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経口溶液
他の名前：
タブレット
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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濃度の下のメトホルミン領域と時間曲線（AUC）
時間枠：0-24時間
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濃度対時間曲線下のベースラインメトホルミン領域（AUC）
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0-24時間
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シメチジンの存在下でのメトホルミンAUC
時間枠：0-24時間
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シメチジンの存在下での濃度対時間曲線（AUC）のメトホルミン領域
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0-24時間
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メトホルミン最大濃度（CMAX）
時間枠：0-24時間
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ベースラインメトホルミン最大濃度（CMAX）
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0-24時間
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シメチジンの存在下でのメトホルミンCmax
時間枠：0-24時間
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シメチジンの存在下でのメトホルミンCmax
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0-24時間
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メトホルミン腎クリアランス（CLR）
時間枠：0-24時間
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ベースラインメトホルミン腎クリアランス（CLR）
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0-24時間
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シメチジンの存在下でのメトホルミンCLR
時間枠：0-24時間
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シメチジンの存在下でのメトホルミンCLR
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0-24時間
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濃度の下のフロセミド領域と時間曲線（AUC）
時間枠：0-24時間
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濃度対時間曲線の下でのベースラインフロセミドエリア（AUC）
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0-24時間
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プロベネシドの存在下でのフロセミドAUC
時間枠：0-24時間
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プロベネシドの存在下でのフロセミドAUC
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0-24時間
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フロセミド腎クリアランス（CLR）
時間枠：0-24時間
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ベースラインフロセミド腎クリアランス（CLR）
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0-24時間
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プロベネシドの存在下でのフロセミドCLR
時間枠：0-24時間
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プロベネシドの存在下でのフロセミドCLR
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0-24時間
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Morrissey KM, Stocker SL, Wittwer MB, Xu L, Giacomini KM. Renal transporters in drug development. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:503-29. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-011112-140317. Epub 2012 Nov 8.
- US Food and Drug Administration. Clinical Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-drug-interaction-studies-cytochrome-p450-enzyme-and-transporter-mediated-drug-interactions.
- Shen H, Holenarsipur VK, Mariappan TT, Drexler DM, Cantone JL, Rajanna P, Singh Gautam S, Zhang Y, Gan J, Shipkova PA, Marathe P, Humphreys WG. Evidence for the Validity of Pyridoxic Acid (PDA) as a Plasma-Based Endogenous Probe for OAT1 and OAT3 Function in Healthy Subjects. J Pharmacol Exp Ther. 2019 Jan;368(1):136-145. doi: 10.1124/jpet.118.252643. Epub 2018 Oct 25.
- Miyake T, Mizuno T, Takehara I, Mochizuki T, Kimura M, Matsuki S, Irie S, Watanabe N, Kato Y, Ieiri I, Maeda K, Ando O, Kusuhara H. Elucidation of N 1-methyladenosine as a Potential Surrogate Biomarker for Drug Interaction Studies Involving Renal Organic Cation Transporters. Drug Metab Dispos. 2019 Nov;47(11):1270-1280. doi: 10.1124/dmd.119.087262. Epub 2019 Sep 11.
- Naji-Talakar S, Sharma S, Martin LA, Barnhart D, Prasad B. Potential implications of DMET ontogeny on the disposition of commonly prescribed drugs in neonatal and pediatric intensive care units. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2021 Mar;17(3):273-289. doi: 10.1080/17425255.2021.1858051. Epub 2021 Jan 20.
- Feng B, Varma MV. Evaluation and Quantitative Prediction of Renal Transporter-Mediated Drug-Drug Interactions. J Clin Pharmacol. 2016 Jul;56 Suppl 7:S110-21. doi: 10.1002/jcph.702.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2022年4月11日
一次修了 (実際)
2023年7月22日
研究の完了 (実際)
2023年7月22日
試験登録日
最初に提出
2022年5月4日
QC基準を満たした最初の提出物
2022年5月4日
最初の投稿 (実際)
2022年5月9日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2025年8月8日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2025年8月6日
最終確認日
2025年8月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 19163
- R01HD081299 (米国 NIH グラント/契約)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
はい
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
米国で製造され、米国から輸出された製品。
いいえ
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