Farmakokinetická studie interakce lék-lék k identifikaci biomarkerů ledvinových transportérů

Ledviny jsou hlavní orgány odpovědné za vylučování jak endogenních, tak exogenních sloučenin, mezi které patří léky a další xenobiotika. Vylučování probíhá prostřednictvím pasivních nebo aktivních procesů, přičemž druhý zahrnuje transportéry, jako jsou transportéry organických kationtů (OCT) a transportéry organických aniontů (OAT). Inhibice těchto transportérů spolu s velkou interindividuální variabilitou v expresi transportéru může vést k toxické akumulaci sloučenin/xenobiotik, které se primárně odstraňují touto cestou. Pokud během objevování a vývoje léčiva in vitro důkazy naznačují, že renální transportéry zprostředkovávají vylučování nové chemické entity, Food and Drug Administration doporučuje provést kontrolovanou klinickou studii k vyhodnocení potenciálních rizik. Tyto časově náročné a nákladné klinické studie běžně zahrnují dospělé účastníky a známé substráty renálních transportérů. Takové studie však nejsou vždy u dětí proveditelné kvůli zvýšenému potenciálu toxicity. Toto omezení vedlo k hypotéze, že endogenní substráty by mohly být použity jako náhrady nebo biomarkery funkce individuálního renálního transportéru.

Endogenní substráty OCT, jako je 1-methyladenosin (m1A) a 1-methylnikotinamid (MNA), stejně jako OAT, jako je kyselina homovanilová (HVA) a kyselina pyridoxová (PDA), jsou slibnými biomarkery renálních transportérů u dospělých. Použití jednoho nebo několika takových endogenních substrátů však může být zavádějící kvůli jiným faktorům, než je variabilita ve specifické funkci renálního transportéru. Navrhujeme vyřešit tuto mezeru ve znalostech pomocí panelu endogenních substrátů/metabolitů, který byl nedávno identifikován jako robustní biomarker hlodavců a ovsa. Validace těchto substrátů/metabolitů jako biomarkerů OCT a OAT u lidí, dospělých i dětí, pomůže při vývoji fyziologicky založených farmakokinetických modelů, které lze použít k predikci vylučování xenobiotik zprostředkované renálním transportérem, lékových interakcí a lékových interakcí. toxicita u dětí.