Farmakokineettinen lääke- ja lääkevuorovaikutustutkimus munuaisten kuljettajien biomarkkerien tunnistamiseksi
keskiviikko 6. elokuuta 2025 päivittänyt: Mary Paine, Washington State University
Tämän tutkimuksen tavoitteena on vahvistaa endogeenisten substraattien/metaboliittien paneelin käyttökelpoisuus MMA:iden ja OAT:iden vahvana biomarkkerina suorittamalla kontrolloitu, kattava kliininen lääkkeiden yhteisvaikutustutkimus terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla.
Metformiinia ja furosemidia käytetään koetinlääkkeinä MMA:ille ja vastaavasti OAT:ille; simetidiiniä ja probenesidiä käytetään vastaavina estäjinä.
Tämän tutkimuksen tulokset vahvistavat tämän uudenlaisen lähestymistavan, jota Kansas Cityn Children's Mercy Hospitalin yhteistyökumppanit laajentavat lapsiin.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Yksityiskohtainen kuvaus
Munuaiset ovat tärkeimpiä elimiä, jotka vastaavat sekä endogeenisten että eksogeenisten yhdisteiden erittymisestä, jälkimmäiset sisältävät lääkkeet ja muut ksenobiootit. Erittyminen tapahtuu passiivisten tai aktiivisten prosessien kautta, joista jälkimmäisessä ovat mukana kuljettajat, kuten orgaaniset kationinkuljettajat (OCT) ja orgaaniset anioninkuljettajat (OAT). Näiden kuljettajien esto yhdistettynä kuljettajien ilmentymisen suureen yksilöiden väliseen vaihteluun voi johtaa yhdisteiden/ksenobioottien toksiseen kertymiseen, jotka poistuvat pääasiassa tätä reittiä pitkin. Jos lääkekehityksen ja -kehityksen aikana in vitro näyttö viittaa siihen, että munuaisten kuljettajat välittävät uuden kemiallisen kokonaisuuden erittymistä, Food and Drug Administration suosittelee kontrolloidun kliinisen tutkimuksen suorittamista mahdollisten riskien arvioimiseksi. Nämä aikaa vievät ja kalliit kliiniset tutkimukset sisältävät rutiininomaisesti aikuisia osallistujia ja tunnettuja munuaisten kuljettajien substraatteja. Tällaiset tutkimukset eivät kuitenkaan aina ole toteutettavissa lapsilla, koska toksisuusmahdollisuudet ovat lisääntyneet. Tämä rajoitus johti hypoteesiin, että endogeenisiä substraatteja voitaisiin käyttää yksittäisen munuaisen kuljettajan toiminnan korvikkeina tai biomarkkereina.
Endogeeniset OCT-substraatit, kuten 1-metyyliadenosiini (m1A) ja 1-metyylinikotiiniamidi (MNA), sekä OAT:t, kuten homovanilliinihappo (HVA) ja pyridoksiinihappo (PDA), ovat lupaavia munuaisten kuljettajien biomarkkereita aikuisilla. Yhden tai muutaman sellaisen endogeenisen substraatin käyttö voi kuitenkin olla harhaanjohtavaa johtuen muista tekijöistä kuin spesifisen munuaisten kuljettajatoiminnan vaihtelusta. Ehdotamme tämän tiedon puutteen korjaamista käyttämällä endogeenisten substraattien/aineenvaihduntatuotteiden paneelia, joka on äskettäin tunnistettu jyrsijöiden loka- ja kauran vahvaksi biomarkkeriksi. Näiden substraattien/aineenvaihduntatuotteiden validointi MMA:iden ja OAT:iden biomarkkereiksi ihmisillä, sekä aikuisilla että lapsilla, auttaa kehittämään fysiologisesti perustuvia farmakokineettisiä malleja, joita voidaan käyttää ennustamaan munuaisten kuljettajavälitteistä ksenobioottista erittymistä, lääkeaineiden yhteisvaikutuksia ja toksisuus lapsilla.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
16
Vaihe
- Varhainen vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Washington
-
Spokane, Washington, Yhdysvallat, 99202
- Washington State University College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta - 65 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Joo
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Ovat 18-65 vuotiaita ja terveitä
- Et käytä lääkkeitä (reseptilääkkeitä tai ilman reseptiä) tai ravintolisä/yrttilisäaineita, jotka voivat häiritä kykyäsi poistaa tutkimuslääkkeet elimistöstäsi
- ovat valmiita lopettamaan ravintolisien/yrttilisäaineiden ja sitrusmehujen käytön useiksi viikoiksi
- olet valmis lopettamaan kofeiinipitoisten juomien tai muiden kofeiinia sisältävien tuotteiden kulutuksen kunkin tutkimusryhmän ensimmäisen päivän iltana ja aamuna
- olet valmis lopettamaan alkoholijuomien käytön vähintään 1 päiväksi ennen opiskelupäivää ja opiskelupäivän aikana
- olet valmis käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, joka ei sisällä oraalisia ehkäisypillereitä tai laastareita (kuten raittiutta, kuparikierukkaa, kondomi) koko tutkimukseen osallistumisesi ajan ja vähintään 3 viikon ajan viimeisimmän tutkimuslääkkeiden ottamisen jälkeen
- Varaa aikaa osallistua
Poissulkemiskriteerit:
- Ovat alle 18-vuotiaita tai yli 65-vuotiaita
- Polta/haihduta/pureskele tupakkatuotteita
- Käytä kannabistuotteita, kuten marihuanaa, hamppua ja muita THC:tä ja CBD:tä sisältäviä tuotteita • Käytät lääkkeitä tai ravintolisä/yrttilisäaineita, jotka voivat häiritä kykyäsi poistaa tutkimuslääkkeet elimistöstäsi
- sinulla on krooninen sairaus, kuten (mutta ei rajoittuen) munuaissairaus, maksasairaus, diabetes mellitus, korkea verenpaine, sepelvaltimotauti, krooninen ahtauttava keuhkosairaus, syöpä tai HIV/AIDS
- Sinulla on hematologinen (veri)häiriö
- Sinulla on ollut huume- tai alkoholiriippuvuus tai vakava psykiatrinen sairaus
- Sinulla on aiemmin ollut allergia metformiinille, simetidiinille, furosemidille tai probenesidille
- Oletko raskaana, imetät tai suunnittelet raskautta 3 viikon sisällä osallistumisesta
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Käsivarsi 1A: pelkkä metformiini (perustaso)
Käsivarsi 1A sisältää kerta-annoksen metformiinia (50 mg) suun kautta nesteenä 16 koehenkilölle (8 miestä, 8 naista).
Plasma ja virtsa kerätään 0-24 tunnin välein.
Osallistujat voivat halutessaan osallistua aseihin 2A ja 2B.
Varren 1A ja varren 1B välillä tapahtuu vähintään 7 päivän huuhtoutuminen.
|
nestettä
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Käsivarsi 1B: metformiini + simetidiini
Käsivarsi 1B koostuu simetidiinin kerta-annoksesta (400 mg) suun kautta veden kanssa suun kautta.
Tuntia myöhemmin metformiinia (50 mg) annetaan suun kautta nesteenä.
Plasma ja virtsa kerätään 0-24 tunnin välein.
Osallistujat voivat halutessaan osallistua aseihin 2A ja 2B.
Varren 1B ja varren 2A välillä tapahtuu vähintään 7 päivän huuhtoutuminen.
|
nestettä
Muut nimet:
tabletti
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Käsivarsi 2A: pelkkä furosemidi (perustaso)
Käsivarsi 2A koostuu kerta-annoksesta furosemidiä (5 mg) suun kautta nesteenä.
Plasma ja virtsa kerätään 0-24 tunnin välein.
Varren 2A ja varren 2B välillä tapahtuu vähintään 7 päivän huuhtoutuminen.
|
oraaliliuos
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Käsivarsi 2B: furosemidi + probenesidi
Käsivarsi 2B sisältää yhden oraalisen annoksen probenesidiä (1 000 mg) veden kanssa suun kautta.
Tuntia myöhemmin furosemidia (5 mg) annetaan suun kautta nesteenä.
Plasma ja virtsa kerätään 0-24 tunnin välein.
Osallistujat voivat halutessaan osallistua aseihin 1A ja 1B.
Varren 2B ja varren 1A välillä tapahtuu vähintään 7 päivän huuhtoutuminen.
|
oraaliliuos
Muut nimet:
tabletti
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Metformiinialue pitoisuuden alla vs. aikakäyrä (AUC)
Aikaikkuna: 0-24 tuntia
|
lähtötason metformiinialue pitoisuuden alla vs. aikakäyrä (AUC)
|
0-24 tuntia
|
|
Metformiini AUC cimetidiinin läsnä ollessa
Aikaikkuna: 0-24 tuntia
|
Metformiinialue pitoisuuden alla vs. aikakäyrä (AUC) cimetidiinin läsnä ollessa
|
0-24 tuntia
|
|
Metformiinin maksimikonsentraatio (CMAX)
Aikaikkuna: 0-24 tuntia
|
lähtötason metformiinin maksimipitoisuus (CMAX)
|
0-24 tuntia
|
|
Metformiini cmax cimetidiinin läsnä ollessa
Aikaikkuna: 0-24 tuntia
|
metformiini cmax cimetidiinin läsnä ollessa
|
0-24 tuntia
|
|
Metformiinin munuaispuhdistuma (CLR)
Aikaikkuna: 0-24 tuntia
|
Metformiinin munuaispuhdistuma (CLR) lähtötasoinen metformiinin (CLR)
|
0-24 tuntia
|
|
Metformiini CLR cimetidiinin läsnä ollessa
Aikaikkuna: 0-24 tuntia
|
metformiini CLR cimetidiinin läsnä ollessa
|
0-24 tuntia
|
|
Furosemidialue pitoisuuden alla vs. aikakäyrä (AUC)
Aikaikkuna: 0-24 tuntia
|
Perustaso furosemidialue pitoisuuden alla vs. aikakäyrä (AUC)
|
0-24 tuntia
|
|
Furosemidi AUC probenesidin läsnä ollessa
Aikaikkuna: 0-24 tuntia
|
furosemidi AUC probenesidin läsnä ollessa
|
0-24 tuntia
|
|
Furosemidi munuaispuhdistus (CLR)
Aikaikkuna: 0-24 tuntia
|
Furosemidin lähtötason munuaisten puhdistuma (CLR)
|
0-24 tuntia
|
|
Furosemidi CLR probenesidin läsnä ollessa
Aikaikkuna: 0-24 tuntia
|
furosemidi CLR probenesidin läsnä ollessa
|
0-24 tuntia
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Morrissey KM, Stocker SL, Wittwer MB, Xu L, Giacomini KM. Renal transporters in drug development. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:503-29. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-011112-140317. Epub 2012 Nov 8.
- US Food and Drug Administration. Clinical Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-drug-interaction-studies-cytochrome-p450-enzyme-and-transporter-mediated-drug-interactions.
- Shen H, Holenarsipur VK, Mariappan TT, Drexler DM, Cantone JL, Rajanna P, Singh Gautam S, Zhang Y, Gan J, Shipkova PA, Marathe P, Humphreys WG. Evidence for the Validity of Pyridoxic Acid (PDA) as a Plasma-Based Endogenous Probe for OAT1 and OAT3 Function in Healthy Subjects. J Pharmacol Exp Ther. 2019 Jan;368(1):136-145. doi: 10.1124/jpet.118.252643. Epub 2018 Oct 25.
- Miyake T, Mizuno T, Takehara I, Mochizuki T, Kimura M, Matsuki S, Irie S, Watanabe N, Kato Y, Ieiri I, Maeda K, Ando O, Kusuhara H. Elucidation of N 1-methyladenosine as a Potential Surrogate Biomarker for Drug Interaction Studies Involving Renal Organic Cation Transporters. Drug Metab Dispos. 2019 Nov;47(11):1270-1280. doi: 10.1124/dmd.119.087262. Epub 2019 Sep 11.
- Naji-Talakar S, Sharma S, Martin LA, Barnhart D, Prasad B. Potential implications of DMET ontogeny on the disposition of commonly prescribed drugs in neonatal and pediatric intensive care units. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2021 Mar;17(3):273-289. doi: 10.1080/17425255.2021.1858051. Epub 2021 Jan 20.
- Feng B, Varma MV. Evaluation and Quantitative Prediction of Renal Transporter-Mediated Drug-Drug Interactions. J Clin Pharmacol. 2016 Jul;56 Suppl 7:S110-21. doi: 10.1002/jcph.702.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Maanantai 11. huhtikuuta 2022
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Lauantai 22. heinäkuuta 2023
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Lauantai 22. heinäkuuta 2023
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Keskiviikko 4. toukokuuta 2022
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 4. toukokuuta 2022
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Maanantai 9. toukokuuta 2022
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Perjantai 8. elokuuta 2025
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 6. elokuuta 2025
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. elokuuta 2025
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Hypoglykeemiset aineet
- Ruoansulatuskanavan aineet
- Entsyymin estäjät
- Kihtiä hillitsevät aineet
- Reumalääkkeet
- Histamiiniantagonistit
- Histamiini-aineet
- Neurotransmitterit
- Kalvon kuljetusmodulaattorit
- Sytokromi P-450 -entsyymin estäjät
- Diureetit
- Natriureettiset aineet
- Natrium-kaliumkloridi symporterin estäjät
- Sytokromi P-450 CYP1A2:n estäjät
- Haavoja ehkäisevät aineet
- Urikosuriset aineet
- Histamiini H2-antagonistit
- Metformiini
- Furosemidi
- Probenesidi
- Simetidiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 19163
- R01HD081299 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
EI
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Joo
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .