Estudo farmacocinético de interação medicamentosa para identificar biomarcadores de transportadores renais

Os rins são os principais órgãos responsáveis ​​pela excreção de compostos endógenos e exógenos, estes últimos incluindo drogas e outros xenobióticos. A excreção ocorre por meio de processos passivos ou ativos, os últimos envolvendo transportadores como os transportadores de cátions orgânicos (OCTs) e os transportadores de ânions orgânicos (OATs). A inibição desses transportadores, juntamente com a grande variabilidade interindividual na expressão do transportador, pode levar ao acúmulo tóxico de compostos/xenobióticos eliminados principalmente por essa via. Durante a descoberta e desenvolvimento de medicamentos, se a evidência in vitro sugerir que os transportadores renais medeiam a excreção de uma nova entidade química, a Food and Drug Administration recomenda a realização de um estudo clínico controlado para avaliar os riscos potenciais. Esses estudos clínicos demorados e caros envolvem rotineiramente participantes adultos e substratos conhecidos de transportadores renais. No entanto, esses estudos nem sempre são viáveis ​​em crianças devido ao maior potencial de toxicidade. Essa limitação levou à hipótese de que os substratos endógenos poderiam ser usados ​​como substitutos, ou biomarcadores, da função do transportador renal individual.

Substratos endógenos de OCT, como 1-metiladenosina (m1A) e 1-metilnicotinamida (MNA), bem como OATs, como ácido homovanílico (HVA) e ácido piridóxico (PDA), são biomarcadores promissores de transportadores renais em adultos. No entanto, usar um ou poucos desses substratos endógenos pode ser enganoso devido a outros fatores além da variabilidade na função específica do transportador renal. Propomos abordar essa lacuna de conhecimento usando um painel de substratos/metabólitos endógenos que recentemente foi identificado como um biomarcador robusto de Octs e Oats de roedores. A validação desses substratos/metabólitos como biomarcadores de OCTs e OATs em humanos, adultos e crianças, ajudará no desenvolvimento de modelos farmacocinéticos de base fisiológica que podem ser usados ​​para prever a excreção xenobiótica mediada por transportador renal, interações medicamentosas e toxicidade em crianças.