确定肾脏转运体生物标志物的药代动力学药物-药物相互作用研究
2023年8月11日 更新者：Mary Paine、Washington State University
本研究的目的是通过在健康成年志愿者中进行受控、全面的临床药物-药物相互作用研究，确认使用一组内源性底物/代谢物作为 OCT 和 OAT 的强大生物标志物的可行性。
二甲双胍和呋塞米将分别作为OCTs和OATs的探针药物；西咪替丁和丙磺舒将用作相应的抑制剂。
这项研究的结果将验证这种新方法，该方法将由密苏里州堪萨斯城儿童慈善医院的合作者扩展到儿童。
研究概览
详细说明
肾脏是负责排泄内源性和外源性化合物的主要器官，后者包括药物和其他外源性物质。 排泄通过被动或主动过程发生，后者涉及有机阳离子转运蛋白 (OCT) 和有机阴离子转运蛋白 (OAT) 等转运蛋白。 这些转运蛋白的抑制，加上转运蛋白表达的巨大个体间差异，可能导致主要通过该途径清除的化合物/异生素的毒性积累。 在药物发现和开发过程中，如果体外证据表明肾转运蛋白介导新化学实体的排泄，美国食品和药物管理局建议进行对照临床研究以评估潜在风险。 这些耗时且昂贵的临床研究通常涉及成年参与者和已知的肾转运蛋白底物。 然而，由于毒性的可能性增加，此类研究在儿童中并不总是可行的。 这种限制导致了内源性底物可以用作个体肾转运蛋白功能的替代物或生物标志物的假设。
内源性 OCT 底物，如 1-甲基腺苷 (m1A) 和 1-甲基烟酰胺 (MNA)，以及 OAT，如高香草酸 (HVA) 和吡哆酸 (PDA)，是成人肾脏转运蛋白的有前途的生物标志物。 然而，由于特定肾转运蛋白功能的可变性以外的因素，使用一种或几种此类内源性底物可能会产生误导。 我们建议通过使用一组内源性底物/代谢物来解决这一知识差距，这些内源性底物/代谢物最近被确定为啮齿动物 Octs 和燕麦的强大生物标志物。 验证这些底物/代谢物作为人类（成人和儿童）OCT 和 OAT 的生物标志物，将有助于开发基于生理学的药代动力学模型，该模型可用于预测肾转运蛋白介导的外源性排泄、药物-药物相互作用和对儿童的毒性。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
32
阶段
- 第一阶段早期
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Washington
-
Spokane、Washington、美国、99202
- Washington State University College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 65年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
是的
描述
纳入标准：
年龄在 18-65 岁之间且身体健康
- 未服用任何会干扰您从体内清除研究药物的能力的药物（处方药和非处方药）或膳食/草药补充剂
- 愿意在几周内停止服用膳食/草药补充剂和柑橘汁
- 愿意在每个研究组的前一天晚上和第一天早上停止饮用含咖啡因的饮料或其他含咖啡因的产品
- 愿意在任何学习日之前和学习日期间停止饮用酒精饮料至少 1 天
- 在您参与研究期间以及您最后一次服用研究药物后至少 3 周内，愿意使用不包括口服避孕药或贴剂（例如禁欲、带铜宫内节育器、避孕套）的可接受的避孕方法
- 有时间参加
排除标准：
- 未满 18 岁或超过 65 岁
- 吸烟/电子烟/咀嚼烟草制品
- 使用大麻产品，包括大麻、大麻和其他含有 THC 和 CBD 的产品• 正在服用可能会干扰您从体内清除研究药物的能力的药物或膳食/草药补充剂
- 患有慢性疾病，例如（但不限于）肾病、肝病、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺病、癌症或艾滋病毒/艾滋病
- 患有血液学（血液）疾病
- 有药物或酒精成瘾史或重大精神疾病史
- 对二甲双胍、西咪替丁、速尿或丙磺舒有过敏史
- 怀孕、哺乳或计划在参与后 3 周内怀孕
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：非随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：1A 组：单独使用二甲双胍（基线）
第 1A 组将包括以液体形式向 16 名受试者（8 名男性，8 名女性）口服单剂量二甲双胍（50 毫克）。
将在 0-24 小时内收集血浆和尿液。
参与者可以选择也可以不选择参加 Arms 2A 和 2B。
在第 1A 组和第 1B 组之间将发生至少 7 天的清除。
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液体
其他名称：
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|
实验性的：1B 组：二甲双胍 + 西咪替丁
第 1B 组将包括用水口服单次口服剂量的西咪替丁（400 毫克）。
一小时后，将以液体形式口服二甲双胍 (50 mg)。
将在 0-24 小时内收集血浆和尿液。
参与者可以选择也可以不选择参加 Arms 2A 和 2B。
在第 1B 组和第 2A 组之间将发生至少 7 天的清除。
|
液体
其他名称：
药片
其他名称：
|
|
实验性的：2A 组：单独使用呋塞米（基线）
第 2A 组将包括以液体形式口服单剂量速尿（5 毫克）。
将在 0-24 小时内收集血浆和尿液。
在第 2A 组和第 2B 组之间将发生至少 7 天的清除。
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口服液
其他名称：
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|
实验性的：2B 组：呋塞米 + 丙磺舒
第 2B 组将包括用水口服单次口服剂量的丙磺舒（1,000 毫克）。
一小时后，速尿（5 毫克）将以液体形式口服。
将在 0-24 小时内收集血浆和尿液。
参与者可以选择也可以不选择参加 Arms 1A 和 1B。
在第 2B 组和第 1A 组之间将发生至少 7 天的清除。
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口服液
其他名称：
药片
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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二甲双胍浓度与时间曲线下的面积 (AUC)
大体时间：0-24小时
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基线二甲双胍AUC
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0-24小时
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在存在西咪替丁的情况下，二甲双胍浓度与时间曲线 (AUC) 下的面积
大体时间：0-24小时
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存在西咪替丁时的二甲双胍 AUC
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0-24小时
|
|
二甲双胍最大浓度 (Cmax)
大体时间：0-24小时
|
基线二甲双胍 Cmax
|
0-24小时
|
|
存在西咪替丁时二甲双胍的最大浓度 (Cmax)
大体时间：0-24小时
|
二甲双胍在西咪替丁存在下的 Cmax
|
0-24小时
|
|
二甲双胍肾清除率 (CLr)
大体时间：0-24小时
|
基线二甲双胍 CLr
|
0-24小时
|
|
存在西咪替丁时的二甲双胍肾清除率 (CLr)
大体时间：0-24小时
|
西咪替丁存在下的二甲双胍 CLr
|
0-24小时
|
|
浓度与时间曲线下的呋塞米面积 (AUC)
大体时间：0-24小时
|
基线呋塞米 AUC
|
0-24小时
|
|
丙磺舒存在下的浓度与时间曲线 (AUC) 下的呋塞米面积
大体时间：0-24小时
|
存在丙磺舒时呋塞米的 AUC
|
0-24小时
|
|
呋塞米最大浓度 (Cmax)
大体时间：0-24小时
|
基线速尿 Cmax
|
0-24小时
|
|
存在丙磺舒时呋塞米最大浓度 (Cmax)
大体时间：0-24小时
|
丙磺舒存在时呋塞米的 Cmax
|
0-24小时
|
|
呋塞米肾清除率 (CLr)
大体时间：0-24小时
|
基线速尿 CLr
|
0-24小时
|
|
存在丙磺舒时的呋塞米肾清除率 (CLr)
大体时间：0-24小时
|
丙磺舒存在下速尿 CLr
|
0-24小时
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Morrissey KM, Stocker SL, Wittwer MB, Xu L, Giacomini KM. Renal transporters in drug development. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:503-29. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-011112-140317. Epub 2012 Nov 8.
- US Food and Drug Administration. Clinical Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-drug-interaction-studies-cytochrome-p450-enzyme-and-transporter-mediated-drug-interactions.
- Shen H, Holenarsipur VK, Mariappan TT, Drexler DM, Cantone JL, Rajanna P, Singh Gautam S, Zhang Y, Gan J, Shipkova PA, Marathe P, Humphreys WG. Evidence for the Validity of Pyridoxic Acid (PDA) as a Plasma-Based Endogenous Probe for OAT1 and OAT3 Function in Healthy Subjects. J Pharmacol Exp Ther. 2019 Jan;368(1):136-145. doi: 10.1124/jpet.118.252643. Epub 2018 Oct 25.
- Miyake T, Mizuno T, Takehara I, Mochizuki T, Kimura M, Matsuki S, Irie S, Watanabe N, Kato Y, Ieiri I, Maeda K, Ando O, Kusuhara H. Elucidation of N 1-methyladenosine as a Potential Surrogate Biomarker for Drug Interaction Studies Involving Renal Organic Cation Transporters. Drug Metab Dispos. 2019 Nov;47(11):1270-1280. doi: 10.1124/dmd.119.087262. Epub 2019 Sep 11.
- Naji-Talakar S, Sharma S, Martin LA, Barnhart D, Prasad B. Potential implications of DMET ontogeny on the disposition of commonly prescribed drugs in neonatal and pediatric intensive care units. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2021 Mar;17(3):273-289. doi: 10.1080/17425255.2021.1858051. Epub 2021 Jan 20.
- Feng B, Varma MV. Evaluation and Quantitative Prediction of Renal Transporter-Mediated Drug-Drug Interactions. J Clin Pharmacol. 2016 Jul;56 Suppl 7:S110-21. doi: 10.1002/jcph.702.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2022年4月11日
初级完成 (实际的)
2023年7月22日
研究完成 (实际的)
2023年7月22日
研究注册日期
首次提交
2022年5月4日
首先提交符合 QC 标准的
2022年5月4日
首次发布 (实际的)
2022年5月9日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年8月16日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年8月11日
最后验证
2023年8月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 19163
- R01HD081299 (美国 NIH 拨款/合同)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
不
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