Estudio de interacción farmacocinética fármaco-fármaco para identificar biomarcadores de transportadores renales

Los riñones son los principales órganos responsables de la excreción de compuestos tanto endógenos como exógenos, incluidos estos últimos fármacos y otros xenobióticos. La excreción se produce a través de procesos pasivos o activos, estos últimos implican transportadores como los transportadores de cationes orgánicos (OCT) y los transportadores de aniones orgánicos (OAT). La inhibición de estos transportadores, junto con la gran variabilidad interindividual en la expresión del transportador, puede conducir a la acumulación tóxica de compuestos/xenobióticos eliminados principalmente por esta vía. Durante el descubrimiento y desarrollo de fármacos, si la evidencia in vitro sugiere que los transportadores renales median en la excreción de una nueva entidad química, la Administración de Alimentos y Medicamentos recomienda realizar un estudio clínico controlado para evaluar los riesgos potenciales. Estos estudios clínicos costosos y que requieren mucho tiempo involucran de forma rutinaria a participantes adultos y sustratos conocidos de transportadores renales. Sin embargo, tales estudios no siempre son factibles en niños debido al mayor potencial de toxicidad. Esta limitación condujo a la hipótesis de que los sustratos endógenos podrían usarse como sustitutos, o biomarcadores, de la función del transportador renal individual.

Los sustratos de OCT endógenos, como la 1-metiladenosina (m1A) y la 1-metilnicotinamida (MNA), así como los OAT, como el ácido homovanílico (HVA) y el ácido piridóxico (PDA), son biomarcadores prometedores de transportadores renales en adultos. Sin embargo, el uso de uno o algunos de estos sustratos endógenos puede ser engañoso debido a factores distintos a la variabilidad en la función específica del transportador renal. Proponemos abordar esta brecha de conocimiento mediante el uso de un panel de sustratos/metabolitos endógenos que recientemente se identificó como un biomarcador sólido de octes y avena de roedores. La validación de estos sustratos/metabolitos como biomarcadores de OCT y OAT en humanos, tanto adultos como niños, ayudará en el desarrollo de modelos farmacocinéticos de base fisiológica que se pueden usar para predecir la excreción de xenobióticos mediada por transportadores renales, interacciones farmacológicas y toxicidad en niños.