Farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddelinteractiestudie om biomarkers van niertransporters te identificeren

De nieren zijn belangrijke organen die verantwoordelijk zijn voor de uitscheiding van zowel endogene als exogene verbindingen, de laatste inclusief medicijnen en andere xenobiotica. Uitscheiding vindt plaats via passieve of actieve processen, waarbij bij de laatste transporters betrokken zijn, zoals organische kationtransporters (OCT's) en organische aniontransporters (OAT's). Remming van deze transporters, in combinatie met de grote interindividuele variabiliteit in transporterexpressie, kan leiden tot toxische accumulatie van verbindingen/xenobiotica die voornamelijk via deze route worden geklaard. Als tijdens de ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen in vitro bewijs suggereert dat niertransporters de uitscheiding van een nieuwe chemische entiteit bemiddelen, beveelt de Food and Drug Administration aan een gecontroleerd klinisch onderzoek uit te voeren om mogelijke risico's te evalueren. Bij deze tijdrovende en dure klinische onderzoeken zijn routinematig volwassen deelnemers en bekende substraten van niertransporteiwitten betrokken. Dergelijke onderzoeken zijn echter niet altijd haalbaar bij kinderen vanwege de verhoogde kans op toxiciteit. Deze beperking leidde tot de hypothese dat endogene substraten kunnen worden gebruikt als surrogaten, of biomarkers, van de individuele niertransportfunctie.

Endogene OCT-substraten, zoals 1-methyladenosine (m1A) en 1-methylnicotinamide (MNA), evenals OAT's, zoals homovanillinezuur (HVA) en pyridoxinezuur (PDA), zijn veelbelovende biomarkers van niertransporteiwitten bij volwassenen. Het gebruik van een of enkele van dergelijke endogene substraten kan echter misleidend zijn vanwege andere factoren dan variabiliteit in de specifieke niertransportfunctie. We stellen voor om deze kenniskloof aan te pakken door gebruik te maken van een panel van endogene substraten/metabolieten dat onlangs is geïdentificeerd als een robuuste biomarker van Octs en Oats bij knaagdieren. Validatie van deze substraten/metabolieten als biomarkers van LGO's en OAT's bij mensen, zowel volwassenen als kinderen, zal helpen bij de ontwikkeling van fysiologisch gebaseerde farmacokinetische modellen die kunnen worden gebruikt om de door de niertransporter gemedieerde xenobiotische excretie, geneesmiddel-geneesmiddelinteracties en toxiciteit bij kinderen.