Étude sur l'interaction pharmacocinétique médicament-médicament pour identifier les biomarqueurs des transporteurs rénaux

Les reins sont les principaux organes responsables de l'excrétion de composés endogènes et exogènes, ces derniers comprenant des médicaments et d'autres xénobiotiques. L'excrétion se produit via des processus passifs ou actifs, ces derniers impliquant des transporteurs tels que les transporteurs de cations organiques (OCT) et les transporteurs d'anions organiques (OAT). L'inhibition de ces transporteurs, associée à la grande variabilité interindividuelle de l'expression des transporteurs, peut conduire à une accumulation toxique de composés/xénobiotiques éliminés principalement par cette voie. Au cours de la découverte et du développement de médicaments, si des preuves in vitro suggèrent que des transporteurs rénaux interviennent dans l'excrétion d'une nouvelle entité chimique, la Food and Drug Administration recommande de mener une étude clinique contrôlée pour évaluer les risques potentiels. Ces études cliniques longues et coûteuses impliquent systématiquement des participants adultes et des substrats connus de transporteurs rénaux. Cependant, de telles études ne sont pas toujours réalisables chez les enfants en raison du potentiel accru de toxicité. Cette limitation a conduit à l'hypothèse que les substrats endogènes pourraient être utilisés comme substituts, ou biomarqueurs, de la fonction de transporteur rénal individuel.

Les substrats endogènes d'OCT, tels que la 1-méthyladénosine (m1A) et le 1-méthylnicotinamide (MNA), ainsi que les OAT, tels que l'acide homovanillique (HVA) et l'acide pyridoxique (PDA), sont des biomarqueurs prometteurs des transporteurs rénaux chez l'adulte. Cependant, l'utilisation d'un ou de quelques-uns de ces substrats endogènes peut être trompeuse en raison de facteurs autres que la variabilité de la fonction spécifique du transporteur rénal. Nous proposons de combler ce manque de connaissances en utilisant un panel de substrats/métabolites endogènes qui a récemment été identifié comme un biomarqueur robuste des Octs et de l'Avoine des rongeurs. La validation de ces substrats/métabolites en tant que biomarqueurs des OCT et des OAT chez l'homme, adulte et enfant, contribuera au développement de modèles pharmacocinétiques physiologiques pouvant être utilisés pour prédire l'excrétion xénobiotique médiée par les transporteurs rénaux, les interactions médicamenteuses et toxicité chez les enfants.