Pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungsstudie zur Identifizierung von Biomarkern von Nierentransportern

Die Nieren sind wichtige Organe, die für die Ausscheidung von sowohl endogenen als auch exogenen Verbindungen verantwortlich sind, wobei letztere Arzneimittel und andere Xenobiotika einschließen. Die Ausscheidung erfolgt über passive oder aktive Prozesse, wobei letztere Transporter wie organische Kationentransporter (OCTs) und organische Anionentransporter (OATs) umfassen. Die Hemmung dieser Transporter, gekoppelt mit der großen interindividuellen Variabilität der Transporterexpression, kann zu einer toxischen Akkumulation von Verbindungen/Xenobiotika führen, die hauptsächlich auf diesem Weg ausgeschieden werden. Wenn während der Arzneimittelentdeckung und -entwicklung In-vitro-Beweise darauf hindeuten, dass renale Transporter die Ausscheidung einer neuen chemischen Substanz vermitteln, empfiehlt die Food and Drug Administration die Durchführung einer kontrollierten klinischen Studie zur Bewertung potenzieller Risiken. Diese zeitaufwändigen und teuren klinischen Studien umfassen routinemäßig erwachsene Teilnehmer und bekannte Substrate von renalen Transportern. Allerdings sind solche Studien bei Kindern aufgrund des erhöhten Potenzials für Toxizitäten nicht immer durchführbar. Diese Einschränkung führte zu der Hypothese, dass endogene Substrate als Surrogate oder Biomarker der individuellen renalen Transporterfunktion verwendet werden könnten.

Endogene OCT-Substrate wie 1-Methyladenosin (m1A) und 1-Methylnicotinamid (MNA) sowie OATs wie Homovanillinsäure (HVA) und Pyridoxinsäure (PDA) sind vielversprechende Biomarker für renale Transporter bei Erwachsenen. Die Verwendung eines oder weniger solcher endogener Substrate kann jedoch aufgrund anderer Faktoren als der Variabilität der spezifischen renalen Transporterfunktion irreführend sein. Wir schlagen vor, diese Wissenslücke zu schließen, indem wir ein Panel von endogenen Substraten/Metaboliten verwenden, die kürzlich als robuster Biomarker von Nagetier-Octs und Hafer identifiziert wurden. Die Validierung dieser Substrate/Metaboliten als Biomarker von OCTs und OATs beim Menschen, sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, wird bei der Entwicklung von physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellen helfen, die verwendet werden können, um die renale Transporter-vermittelte xenobiotische Ausscheidung, Arzneimittelwechselwirkungen und Toxizität bei Kindern.