Исследование фармакокинетического лекарственного взаимодействия для выявления биомаркеров почечных транспортеров

Почки являются основными органами, ответственными за экскрецию как эндогенных, так и экзогенных соединений, последние включают лекарственные средства и другие ксенобиотики. Экскреция происходит посредством пассивных или активных процессов, в последних участвуют переносчики, такие как переносчики органических катионов (OCT) и переносчики органических анионов (OAT). Ингибирование этих транспортеров в сочетании с большой межиндивидуальной вариабельностью экспрессии транспортеров может привести к токсичному накоплению соединений/ксенобиотиков, выводимых преимущественно этим путем. Во время открытия и разработки лекарств, если данные in vitro предполагают, что почечные транспортеры опосредуют выведение нового химического вещества, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов рекомендует провести контролируемое клиническое исследование для оценки потенциальных рисков. Эти трудоемкие и дорогостоящие клинические исследования обычно включают взрослых участников и известные субстраты почечных транспортеров. Однако такие исследования не всегда осуществимы у детей из-за повышенного потенциала токсичности. Это ограничение привело к гипотезе о том, что эндогенные субстраты можно использовать в качестве суррогатов или биомаркеров индивидуальной транспортной функции почек.

Эндогенные субстраты OCT, такие как 1-метиладенозин (m1A) и 1-метилникотинамид (MNA), а также OAT, такие как гомованилиновая кислота (HVA) и пиридоксовая кислота (PDA), являются многообещающими биомаркерами почечных транспортеров у взрослых. Однако использование одного или нескольких таких эндогенных субстратов может ввести в заблуждение из-за факторов, отличных от вариабельности специфической почечной транспортной функции. Мы предлагаем восполнить этот пробел в знаниях, используя панель эндогенных субстратов/метаболитов, которая недавно была идентифицирована как надежный биомаркер грызунов Octs и Oats. Валидация этих субстратов/метаболитов в качестве биомаркеров ОСТ и ОАТ у людей, как взрослых, так и детей, поможет в разработке физиологически обоснованных фармакокинетических моделей, которые можно использовать для прогнозирования экскреции ксенобиотиков, опосредованной почечными транспортерами, взаимодействий между лекарственными средствами и интоксикация у детей.