Farmakokinetisk legemiddel-medikamentinteraksjonsstudie for å identifisere biomarkører for nyretransportører
6. august 2025 oppdatert av: Mary Paine, Washington State University
Målet med denne studien er å bekrefte gjennomførbarheten av å bruke et panel av endogene substrater/metabolitter som en robust biomarkør for OCT og OAT ved å gjennomføre en kontrollert, omfattende klinisk interaksjonsstudie med legemidler i friske voksne frivillige.
Metformin og furosemid vil bli brukt som probemedisiner for henholdsvis OCT og OAT; cimetidin og probenecid vil bli brukt som tilsvarende hemmere.
Resultatene fra denne studien vil validere denne nye tilnærmingen, som vil bli utvidet til barn av samarbeidspartnere ved Children's Mercy Hospital i Kansas City, MO.
Studieoversikt
Status
Fullført
Forhold
Detaljert beskrivelse
Nyrene er hovedorganer som er ansvarlige for utskillelsen av både endogene og eksogene forbindelser, sistnevnte inkluderer medikamenter og andre fremmedlegemer. Utskillelse skjer via passive eller aktive prosesser, sistnevnte involverer transportører som organiske kationtransportører (OCT) og organiske aniontransportører (OAT). Hemming av disse transportørene, kombinert med den store interindividuelle variasjonen i transportøruttrykk, kan føre til toksisk akkumulering av forbindelser/xenobiotika som primært fjernes via denne ruten. Under oppdagelse og utvikling av legemidler, hvis in vitro-bevis tyder på at nyretransportører medierer utskillelse av en ny kjemisk enhet, anbefaler Food and Drug Administration å gjennomføre en kontrollert klinisk studie for å evaluere potensielle risikoer. Disse tidkrevende og dyre kliniske studiene involverer rutinemessig voksne deltakere og kjente substrater for nyretransportører. Slike studier er imidlertid ikke alltid gjennomførbare hos barn på grunn av det økte potensialet for toksisitet. Denne begrensningen førte til hypotesen om at endogene substrater kunne brukes som surrogater, eller biomarkører, for individuell nyretransportørfunksjon.
Endogene OCT-substrater, som 1-metyladenosin (m1A) og 1-metylnikotinamid (MNA), samt OAT-er, som homovanillinsyre (HVA) og pyridoksinsyre (PDA), er lovende biomarkører for nyretransportører hos voksne. Imidlertid kan bruk av ett eller få slike endogene substrater være misvisende på grunn av andre faktorer enn variasjon i spesifikk nyretransportørfunksjon. Vi foreslår å adressere dette kunnskapsgapet ved å bruke et panel av endogene substrater/metabolitter som nylig har blitt identifisert som en robust biomarkør for gnagere okt og havre. Validering av disse substratene/metabolittene som biomarkører for OCT og OAT hos mennesker, både voksne og barn, vil hjelpe til med utviklingen av fysiologisk-baserte farmakokinetiske modeller som kan brukes til å forutsi nyretransportør-mediert utskillelse av fremmedlegemer, medikament-legemiddelinteraksjoner, og toksisitet hos barn.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
16
Fase
- Tidlig fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Washington
-
Spokane, Washington, Forente stater, 99202
- Washington State University College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år til 65 år (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Ja
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Er fra 18-65 år og friske
- Tar ingen medisiner (reseptbelagte og reseptfrie) eller kosttilskudd/urtetilskudd som kan forstyrre din evne til å eliminere studiemedikamentene fra kroppen din
- Er villig til å slutte å ta kosttilskudd/urtetilskudd og sitrusjuice i flere uker
- Er villig til å slutte å innta koffeinholdige drikker eller andre koffeinholdige produkter kvelden før og morgenen den første dagen i hver studiearm
- Er villig til å slutte å drikke alkoholholdige drikker i minst 1 dag før en studiedag og i løpet av studiedagen
- Er villig til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode som ikke inkluderer p-piller eller plaster (som abstinens, kobberspiral, kondom) gjennom hele din deltakelse i studien og i minst 3 uker etter at du sist tok studiemedikamentene
- Ha tid til å delta
Ekskluderingskriterier:
- Er under 18 eller over 65 år
- Røyk/vape/tyggetobakksprodukter
- Bruk cannabisprodukter, inkludert marihuana, hamp og andre THC- og CBD-holdige produkter• Tar medisiner eller kosttilskudd/urtetilskudd som kan forstyrre din evne til å eliminere studiemedikamentene fra kroppen din
- Har en kronisk sykdom som (men ikke begrenset til) nyresykdom, leversykdom, diabetes mellitus, høyt blodtrykk, koronarsykdom, kronisk obstruktiv lungesykdom, kreft eller HIV/AIDS
- Har en hematologisk (blod) lidelse
- Har en historie med narkotika- eller alkoholavhengighet eller alvorlig psykiatrisk sykdom
- Har en historie med allergi mot metformin, cimetidin, furosemid eller probenecid
- Er gravid, ammer eller planlegger å bli gravid innen 3 uker etter deltakelse
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Grunnvitenskap
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Arm 1A: metformin alene (baseline)
Arm 1A vil bestå av administrering av en enkeltdose metformin (50 mg) gjennom munnen som væske til 16 forsøkspersoner (8 menn, 8 kvinner).
Plasma og urin vil bli samlet fra 0-24 timer.
Deltakere kan eller kan ikke velge å delta i Arms 2A og 2B.
En utvasking på minst 7 dager vil skje mellom arm 1A og arm 1B.
|
væske
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Arm 1B: metformin + cimetidin
Arm 1B vil bestå av administrering av en enkelt oral dose cimetidin (400 mg) med vann gjennom munnen.
En time senere vil metformin (50 mg) bli administrert gjennom munnen som en væske.
Plasma og urin vil bli samlet fra 0-24 timer.
Deltakere kan eller kan ikke velge å delta i Arms 2A og 2B.
En utvasking på minst 7 dager vil skje mellom arm 1B og arm 2A.
|
væske
Andre navn:
tablett
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Arm 2A: furosemid alene (grunnlinje)
Arm 2A vil bestå av administrering av en enkelt dose furosemid (5 mg) gjennom munnen som væske.
Plasma og urin vil bli samlet fra 0-24 timer.
En utvasking på minst 7 dager vil skje mellom arm 2A og arm 2B.
|
mikstur
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Arm 2B: furosemid + probenecid
Arm 2B vil bestå av administrering av en enkelt oral dose probenecid (1000 mg) med vann gjennom munnen.
En time senere vil furosemid (5 mg) bli administrert gjennom munnen som en væske.
Plasma og urin vil bli samlet fra 0-24 timer.
Deltakere kan eller kan ikke velge å delta i armene 1A og 1B.
En utvasking på minst 7 dager vil skje mellom arm 2B og arm 1A.
|
mikstur
Andre navn:
tablett
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Metforminområde under konsentrasjonen mot tidskurve (AUC)
Tidsramme: 0-24 timer
|
Baseline metforminområde under konsentrasjonen vs. tidskurve (AUC)
|
0-24 timer
|
|
Metformin AUC i nærvær av cimetidin
Tidsramme: 0-24 timer
|
Metforminområde under konsentrasjonen vs. tidskurve (AUC) i nærvær av cimetidin
|
0-24 timer
|
|
Metformin Maksimal konsentrasjon (Cmax)
Tidsramme: 0-24 timer
|
Baseline Metformin Maksimal konsentrasjon (Cmax)
|
0-24 timer
|
|
Metformin cmax i nærvær av cimetidin
Tidsramme: 0-24 timer
|
metformin cmax i nærvær av cimetidin
|
0-24 timer
|
|
Metformin Renal Clearance (CLR)
Tidsramme: 0-24 timer
|
Baseline Metformin Renal Clearance (CLR)
|
0-24 timer
|
|
Metformin CLR i nærvær av cimetidin
Tidsramme: 0-24 timer
|
Metformin CLR i nærvær av cimetidin
|
0-24 timer
|
|
Furosemidareal under konsentrasjonen mot tidskurve (AUC)
Tidsramme: 0-24 timer
|
Baseline Furosemide -området under konsentrasjonen mot tidskurve (AUC)
|
0-24 timer
|
|
Furosemide AUC i nærvær av probenecid
Tidsramme: 0-24 timer
|
Furosemide AUC i nærvær av probenecid
|
0-24 timer
|
|
Furosemide renal clearance (CLR)
Tidsramme: 0-24 timer
|
Baseline Furosemide Renal Clearance (CLR)
|
0-24 timer
|
|
Furosemid CLR i nærvær av probenecid
Tidsramme: 0-24 timer
|
Furosemid CLR i nærvær av probenecid
|
0-24 timer
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Morrissey KM, Stocker SL, Wittwer MB, Xu L, Giacomini KM. Renal transporters in drug development. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:503-29. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-011112-140317. Epub 2012 Nov 8.
- US Food and Drug Administration. Clinical Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-drug-interaction-studies-cytochrome-p450-enzyme-and-transporter-mediated-drug-interactions.
- Shen H, Holenarsipur VK, Mariappan TT, Drexler DM, Cantone JL, Rajanna P, Singh Gautam S, Zhang Y, Gan J, Shipkova PA, Marathe P, Humphreys WG. Evidence for the Validity of Pyridoxic Acid (PDA) as a Plasma-Based Endogenous Probe for OAT1 and OAT3 Function in Healthy Subjects. J Pharmacol Exp Ther. 2019 Jan;368(1):136-145. doi: 10.1124/jpet.118.252643. Epub 2018 Oct 25.
- Miyake T, Mizuno T, Takehara I, Mochizuki T, Kimura M, Matsuki S, Irie S, Watanabe N, Kato Y, Ieiri I, Maeda K, Ando O, Kusuhara H. Elucidation of N 1-methyladenosine as a Potential Surrogate Biomarker for Drug Interaction Studies Involving Renal Organic Cation Transporters. Drug Metab Dispos. 2019 Nov;47(11):1270-1280. doi: 10.1124/dmd.119.087262. Epub 2019 Sep 11.
- Naji-Talakar S, Sharma S, Martin LA, Barnhart D, Prasad B. Potential implications of DMET ontogeny on the disposition of commonly prescribed drugs in neonatal and pediatric intensive care units. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2021 Mar;17(3):273-289. doi: 10.1080/17425255.2021.1858051. Epub 2021 Jan 20.
- Feng B, Varma MV. Evaluation and Quantitative Prediction of Renal Transporter-Mediated Drug-Drug Interactions. J Clin Pharmacol. 2016 Jul;56 Suppl 7:S110-21. doi: 10.1002/jcph.702.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
11. april 2022
Primær fullføring (Faktiske)
22. juli 2023
Studiet fullført (Faktiske)
22. juli 2023
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
4. mai 2022
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
4. mai 2022
Først lagt ut (Faktiske)
9. mai 2022
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
8. august 2025
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
6. august 2025
Sist bekreftet
1. august 2025
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Hypoglykemiske midler
- Gastrointestinale midler
- Enzymhemmere
- Giktdempende midler
- Antirevmatiske midler
- Histaminantagonister
- Histaminmidler
- Nevrotransmittere agenter
- Membrantransportmodulatorer
- Cytokrom P-450 enzymhemmere
- Diuretika
- Natriuretiske midler
- Natriumkaliumklorid Symporter-hemmere
- Cytokrom P-450 CYP1A2-hemmere
- Anti-ulcus midler
- Urikosuriske midler
- Histamin H2-antagonister
- Metformin
- Furosemid
- Probenecid
- Cimetidin
Andre studie-ID-numre
- 19163
- R01HD081299 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
NEI
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
produkt produsert i og eksportert fra USA
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .