Studio di interazione farmacocinetica tra farmaci per identificare i biomarcatori dei trasportatori renali

I reni sono i principali organi responsabili dell'escrezione di composti sia endogeni che esogeni, questi ultimi compresi farmaci e altri xenobiotici. L'escrezione avviene tramite processi passivi o attivi, questi ultimi coinvolgendo trasportatori come trasportatori di cationi organici (OCT) e trasportatori di anioni organici (OAT). L'inibizione di questi trasportatori, unita alla grande variabilità interindividuale nell'espressione del trasportatore, può portare all'accumulo tossico di composti/xenobiotici eliminati principalmente da questa via. Durante la scoperta e lo sviluppo di farmaci, se le prove in vitro suggeriscono che i trasportatori renali mediano l'escrezione di una nuova entità chimica, la Food and Drug Administration raccomanda di condurre uno studio clinico controllato per valutare i potenziali rischi. Questi studi clinici lunghi e costosi coinvolgono abitualmente partecipanti adulti e noti substrati di trasportatori renali. Tuttavia, tali studi non sono sempre fattibili nei bambini a causa del maggiore potenziale di tossicità. Questa limitazione ha portato all'ipotesi che i substrati endogeni potessero essere usati come surrogati, o biomarcatori, della funzione del trasportatore renale individuale.

I substrati OCT endogeni, come l'1-metiladenosina (m1A) e l'1-metilnicotinamide (MNA), così come gli OAT, come l'acido omovanillico (HVA) e l'acido piridossico (PDA), sono promettenti biomarcatori dei trasportatori renali negli adulti. Tuttavia, l'utilizzo di uno o pochi di questi substrati endogeni può essere fuorviante a causa di fattori diversi dalla variabilità nella specifica funzione del trasportatore renale. Proponiamo di colmare questa lacuna di conoscenza utilizzando un pannello di substrati/metaboliti endogeni che recentemente è stato identificato come un robusto biomarcatore di roditori Octs e Oats. La convalida di questi substrati/metaboliti come biomarcatori di OCT e OAT negli esseri umani, sia adulti che bambini, contribuirà allo sviluppo di modelli farmacocinetici su base fisiologica che possono essere utilizzati per prevedere l'escrezione xenobiotica mediata dal trasportatore renale, le interazioni farmaco-farmaco e tossicità nei bambini.