虚血性心不全におけるトリヨードサイロニン (T3) の効果

米国では約 600 万人の成人が心不全 (HF) を患っています。 心筋虚血性損傷は HF の最も一般的なトリガーであり、心筋梗塞 (MI) 後のほとんどの死亡は HF によって先行されます。 駆出率が低下した HF (HFrEF) の治療は、ベータアドレナリン受容体拮抗薬、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の拮抗薬 (ACEI、ARB、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害)、アルドステロン拮抗薬、およびナトリウム-グルコース共輸送体-2 (SGLT) で構成されます。 -2) 拮抗薬。 これらのガイドラインに沿った治療法にもかかわらず、心不全患者の 2 人に 1 人が診断から 5 年以内に死亡しており、死亡率は一部のがんと同様です。 したがって、心不全を治療するための次世代療法の開発は、満たされていない重要な臨床的ニーズを表しています。

これらの前臨床および予想される臨床研究の包括的な目標は、ベータ 1 アドレナリン受容体 (AR) 遮断薬療法 (コハク酸メトプロロール) と他の HF 薬を併用している HF 患者にトリヨードチロニン (甲状腺ホルモン T3) を一過性投与することにより、変換可能な戦略を開発することです。心筋を再生することにより、左心室 (LV) の収縮機能を改善します。

哺乳動物における無効な心臓再生の最もよく引用される根拠は、成体心筋細胞の増殖能の低さです。 研究者は、これらのプロセスの最も重要な側面を理解しようとして、病気の心臓の心筋を構築または再構築するために使用できる治療法を開発しました.

手短に言えば、研究者らの前臨床研究は、T3 + メトプロロール療法が瘢痕周囲の心筋細胞を増加させることによって心筋を再生し、左心室駆出率 (LVEF) を増加させ、それによって瘢痕領域の左室壁の収縮性を回復させることを示しています。 デノボ心筋形成には、心筋細胞の増殖に伴う血管新生が必要であり、拡大する心筋の栄養と酸素の需要が満たされます。 私たちの予備研究では、心筋梗塞後の慢性心臓では、T3 + メトプロロール療法後に中央心尖部 LV 心筋に心筋細胞が再増殖し、この心筋では心筋細胞が肥大していないことも示されています (データは示していません)。 重要なことに、研究者らは、T3 + メトプロロールで治療された心筋梗塞後の心臓と無傷の同年齢の対照との間で、心尖中部の毛細血管と心筋細胞の比率に有意差がないことを発見しました。

一緒に、これらの調査結果は、T3 + メトプロロール併用療法の短期間の後、重度の既存の虚血性損傷を伴う心臓の永続的な再生修復を示唆しています。 重要なことに、この 5 か月のフォローアップの過程で、研究チームは、T3 + メトプロロール併用療法で治療したマウスで、不整脈の兆候や死亡率の増加を観察しませんでした. 低遊離 T3 レベル (<2.5pg/ml) は、早期 HF 患者の約 10% および後期 HF 患者の 58% で見られ、NYHA クラス III-IV の HF 患者でより頻繁に観察されます。 これは、タイプ 3 ヨードチロニン脱ヨード分解酵素のアップレギュレーションに続発する可能性があります。 低 T3 レベルは、HF の LVEF および BNP レベルと相関します。 重要なことに、BNP レベルに加えて T3 レベルが低いことは、HF 患者および MI 後の転帰を悪化させる独立した予測因子です。 正常なヒトの T3 産生率は 16 ± 3 μg/m2 BSA/日です。 心不全と低 T3 レベルの患者では、20 μg/m2 BSA/d T3 は T3 レベルを正常範囲内に有意に増加させました。 その後、2 日目と 3 日目の注入速度を平均 13.4 μg/m2 BSA/日に下げて、このレベルを維持しました。 同時に T4 (10.9 から 9.6 pg/ml) と TSH が 2.43 から 0.55 IU に減少しましたが、それらは正常範囲のままでした。

心不全患者の以前の経験に基づいて、研究者は、EF≤40% の安定した虚血性心不全患者でより高い T3 レベルを迅速に確立するために、L-T3 による 5 日間の経口治療を採用して徐々に用量を増やすことを提案しています。 チームは、提案された研究で使用された T3 の用量は、頻脈や不整脈を引き起こさないと予想しています。 ここで提案されている最終的な L-T3 投与量は以前に使用された量の 2 倍ですが、チームは、B1 選択的 (心選択的) アドレナリン受容体遮断薬であるコハク酸メトプロロールによる併用治療により、頻脈を誘発する可能性は低いと考えています。治療。 L-T3 の投与は 5 日間という短い期間だけであるため、研究者はこれらの患者に他の甲状腺機能亢進症の症状が現れるとは予想していません。